近日，基因疗法开发公司Rejuvenate Bio宣布，其开创性研究已在同行评审期刊《细胞重编程》上发表。这项名为“ "Gene Therapy-Mediated Partial Reprogramming Extends Lifespan and Reverses Age-Related Changes in Aged Mice”的研究揭示了通过细胞年轻化对抗年龄相关疾病和延长寿命方面的有望进展。研究人员在衰老的小鼠中注射了携带有三个山中（Yamanaka）因子基因的病毒。结果显示，这些小鼠平均活了18周，实验组小鼠剩余寿命中位数显著增加了109%，且小鼠体内的DNA甲基化模式有了一定程度的逆转。
衰老是一个复杂的过程，其特点是细胞失调导致组织和器官功能恶化。虽然衰老不可阻止，但针对细胞过程的干预为减轻其对老年人健康和寿命的影响提供了可能。现有证据表明，山中因子的重编程，能在体外和体内逆转与年龄相关的变化。然而，山中因子（或其子集）是否能够延长衰老野生型小鼠的寿命，仍不得而知。Rejuvenate Bio的研究集中于使用山中因子（特别是OCT4、SOX2和KLF4（OSK））进行部分重编程，以逆转与年龄相关的变化。
在这项研究中，给124周龄的雄性小鼠（相当于人类约77岁）注射了系统传递的编码可诱导OSK系统的腺相关病毒（AAV）。研究人员通过SignaGen将构建体包装在AAV9衣壳中生成AAV9.TRE3-OSK-SV40pA（1.556 E13 vg/ml）和AAV9-hEf1a-rtTA4-SV40pB（1.88 E12 vg/ml）。详情如下图所示：
▲研究中使用的构建体、病毒和注射途径示意图
结果显示，与野生型对照组相比，实验组小鼠剩余寿命中位数显著增加了109%，同时各种健康参数也有所改善。值得注意的是，虚弱评分显示出显著的增强，表明经治疗的小鼠健康寿命延长。活动组还报告称，心脏和肝脏组织以及人类角质形成细胞出现了显著的年龄逆转，DNA甲基化时钟也表明了这一点。
为了了解OSK过表达如何影响人类细胞，研究人员还将OSK引入从65岁男性患者头皮上获取的HEK001角质形成细胞中。与未处理或GFP转导的细胞相比，研究人员在经处理的角质形成细胞中观察到了显著的表观遗传年龄逆转。这些发现与来自小鼠的数据一起表明，AAV介导的传递OSK的基因治疗延长了小鼠的寿命，同时增强了健康参数，并逆转了小鼠和人类细胞中的衰老生物标志物。
“这是我们首次在极其年老的野生型小鼠中，通过系统的AAV介导的部分重编程疗法，延长了它们剩余寿命的中位数，并改善了它们的健康状况，”Rejuvenate Bio公司的首席科学官Noah Davidsohn博士表示。“我们的研究表明，通过外源性OSK表达，野生型小鼠的年龄发生了显著逆转，这从年轻细胞特有的基因组甲基化模式的恢复中得到了证明，这是年龄逆转的有效标志。我们的方法有可能解决人类日益增长的与年龄相关疾病的负担，我们期待将我们的发现转化为针对衰老相关疾病的潜在治疗干预措施。”
“这是第一篇已发表的实际证明表观遗传重编程能延长正常小鼠总体寿命的研究，”Rejuvenate Bio公司的首席执行官Dan Oliver博士表示。“该研究对表达外源性OSK的人类角质形成细胞的分析也揭示了显著的年龄逆转的表观遗传标志，这表明遗传网络可能恢复到了更年轻、更健康的状态。这些结果可能对开发部分重编程干预措施以逆转老年人群中与年龄相关的疾病具有重要意义。”
基因疗法能否解锁抗衰密码？
Rejuvenate Bio是著名科学家George Church旗下的一家公司，Church试图破译衰老的最终密码。Church在基因编辑方面取得了显著成就，近年来他将研究焦点转向了抗衰老领域。2019年，他与团队在PNAS期刊上发表论文，介绍了一种针对三个与长寿紧密相关的基因（FGF21、αKlotho、sTGFβR2）的基因疗法，并探讨了该疗法在应对肥胖、II型糖尿病、心力衰竭和肾功能衰竭这四种与年龄相关疾病方面的效果。研究结果表明，这种基因疗法对这四种疾病具有显著疗效。
在抗衰老研究日益受到关注的背景下，2023年，Rejuvenate Bio公司的研究进一步指出，衰老的核心特征是细胞过程的慢性失调，这会导致组织和器官功能逐渐衰退。尽管目前尚无法完全预防衰老，但该公司认为，通过采取干预措施恢复细胞功能，可以显著降低衰老对老年人寿命和健康的影响，而本次发表的则是该公司最新的研究成果。
与此同时，抗衰老领域的商业化进程也在不断加速。多家生物技术公司已开始积极布局这一市场，其中就包括美国生物科技公司BioViva。该公司的首席执行官Elizabeth Parrish不仅是一位杰出的企业家，还是全球首位尝试使用端粒逆转录酶基因疗法来对抗衰老的自我实验者。
2016年4月，BioViva公司宣布，Parrish已成功接受了这一创新性的基因疗法，据该公司称，她的“免疫细胞的生理年龄被逆转了20岁”。此后，她继续使用自家公司的技术进行自我实验，尝试不同的基因载体和给药方式，并坚称这种疗法在她身上效果显著且无副作用。因此，我们有理由相信，随着基因疗法的不断发展，这种技术有望解锁衰老密码。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/rejuvenate-bio-announces-gene-therapy-mediated-partial-reprogramming-extends-lifespan-and-reverses-age-related-changes-in-the-journal-cellular-reprogramming/
