组织驻留记忆T细胞 (TRM) 可对局部感染做出快速反应，并被证明可抑制癌症进展，比如大量肿瘤浸润性TRM样细胞与多种实体瘤（如非小细胞肺癌）的预后改善相关【1】，原因可能在于TRM细胞具有细胞毒性且能分泌促炎因子如IFNγ和TNF，以募集并影响肿瘤特异性T细胞的激活。然而，肿瘤细胞会通过耗竭新抗原、改变免疫检查点受体配体的表达等方式来逃避T细胞的追杀【2】。截至目前，尚不清楚癌前免疫环境是否会影响免疫逃逸事件的发生，比如健康人肺内预先存在的TRM细胞丰度和激活状态是否会对不吸烟者（NS）和吸烟者（ES）患者的肺癌演变存在不同影响，以及是否可能对治疗反应具有决定性的作用。
2023年5月8日，来自澳大利亚WEHI医学研究所的Marie-Liesse Asselin-Labat团队在Cancer Cell杂志上发表了文章 Early immune pressure initiated by tissue-resident memory T cells sculpts tumor evolution in non-small cell lung cancer ，他们通过对不吸烟者和吸烟者的健康肺和肺癌组织的分析发现吸烟者肺中具有TRM样表型的细胞增强免疫监视的证据，指出在富含TRM细胞的环境中生长的肺部肿瘤会发生免疫逃避，从而导致对免疫检查点阻断疗法的耐药性。
研究人员首先使用流式质谱细胞术（CyTOF）检测肺癌邻近正常肺组织和已故器官供体正常肺组织样本中具有TRM样表型的CD4+和CD8+T细胞的比例，吸烟者肺组织中CD8+TRM样细胞的比例明显高于不吸烟者，且从吸烟者肺中分离的T细胞在用抗CD3/CD28刺激后显示出更高的增殖能力，无任何其他主要免疫细胞的明显差异。基于正常组织中TRM样细胞的频率增加和激活，作者想知道它们是否会影响肿瘤进展，于是先诱导小鼠肺内TRM细胞的产生，后静脉内注射肺癌细胞以诱导原位肺癌形成。结果显示预先存在的高水平的TRM样细胞能重塑肿瘤内适应性免疫景观，与低或无TRM样细胞组相比，高TRM样细胞组中的CD8+和CD4+TRM样细胞比例更高和更高的PD-1表达，瘤内Ki67和CD8细胞的双重染色显示高TRM样细胞组中增殖的CD8+T细胞数量较多，线性回归分析显示TRM样细胞数量与肺T细胞总数之间存在很强的正相关。这些数据表明肺组织中预先存在的TRM样细胞能增强T细胞在肿瘤微环境中的募集和激活。
考虑到在富含TRM的环境中生长的肿瘤中的T细胞数量和活性增加，作者想知道这种增强的“免疫压力”是否会驱动肿瘤细胞免疫逃逸的发生。与猜想一致，大量肿瘤已经失去了肿瘤新抗原的呈递，且肿瘤细胞表面H-2Kb（一种MHC I类蛋白）表达显著下降，这都是已知的免疫逃逸的特征。紧接着，作者评估了抗PD-1和抗CTLA-4联合疗法对高低TRM组的治疗效果，果不其然，高TRM组中的肿瘤对联合疗法抗性增强，说明预先存在的TRM样细胞加速了肿瘤细胞中免疫逃逸机制的启动，从而降低了对检查点免疫疗法的反应。
对于吸烟和非吸烟肺癌患者而言，肿瘤本身就处于活性不同的TRM样细胞微环境，这可能促使肿瘤免疫进化在这两类个体中受到不同的影响。为了验证这点，作者在浸润前肺腺癌、早期肺腺癌和晚期肺癌的四个独立队列中分析HLA等位基因杂合性缺失（loss of heterozygosity, LOH）和编码抗原呈递机制元件（antigen presentation machinery elements, APM）的基因中的突变。需要注意的是，在非吸烟患者肿瘤中从未观察到克隆性HLA LOH或APM突变事件，在所有队列中，这两种事件仅在吸烟者肿瘤中检测到，且亚克隆事件出现的更频繁，提示吸烟者肿瘤中免疫逃逸事件发生率更高，进一步支持由吸烟引起的炎性免疫微环境对肿瘤免疫原性的影响。
综上所述，这项工作表明TRM细胞与吸烟事件一起在恶性肿瘤发生之前就施加早期选择压力，迫使部分患者在早期出现免疫逃逸以致对免疫检查点阻断疗法的不敏感，相比之下，不吸烟患者的肿瘤在缺乏免疫选择压力的情况下进化，导致发生免疫逃逸的肿瘤较少，说明肿瘤生长的“土壤”对于肿瘤免疫原性和治疗反应具有持久影响。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.03.019
制版人：十一
参考文献
1. Ok1a, K., Farber, D.L., and Zou, W. (2021). Tissue-resident memory T cells in tumor immunity and immunotherapy. J. Exp. Med. 218, e20201605. https://doi.org/10.1084/jem.20201605.
2. Anagnostou, V., Smith, K.N., Forde, P.M., Niknafs, N., Bhattacharya, R., White, J., Zhang, T., Adleff, V., Phallen, J., Wali, N., et al. (2017). Evolution of neoantigen landscape during immune checkpoint blockade in non-small cell lung cancer. Cancer Discov. 7, 264–276. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-16-0828.
