人工智能设计T细胞疫苗!可持久应对不断出现的新冠变异株!

T细胞疫苗是一种针对特定疾病的免疫治疗方法,其中T细胞被利用来识别和摧毁病原体,如病毒、癌细胞等。与传统疫苗不同,T细胞疫苗并不直接诱导体液免疫反应,而是通过激活机体细胞免疫应答,诱导体内的T细胞对病原体提供持久的保护。

相比于传统疫苗,T细胞疫苗的一个优点是其能够针对变异的病原体,而不需要时刻更新疫苗。因为,T细胞主要识别病原体内的特定蛋白碎片,即表位,而不仅仅是病原体外表的标志性结构。因此,T细胞疫苗可以诱导T细胞对病原体的多个表位产生免疫反应,从而提供广泛的保护,对抗变异的病原体。

近日,研究人员使用人工智能开发出了一种T细胞疫苗,该疫苗在小鼠中表现出对COVID-19的有效性,可能为不断出现的变体提供长期免疫力。疫苗使用RAVEN(Rapidly Adaptive Viral rEspoNse,快速自适应病毒反应)平台开发,这一平台也可用于开发改进季节性病毒疾病如流感的疫苗。

来自宾夕法尼亚州立大学和Evaxion生物技术公司研究人员对T细胞疫苗在小鼠中对SARS-CoV-2的有效性进行了测试。结果显示接种疫苗的小鼠中有87.5%存活率,而对照组只有1只小鼠存活(12.5%)。此外,所有接种疫苗存活的小鼠在面临致死量的SARS-CoV-2压力后的两周内清除了病毒。研究结果以“DNA immunization with in silico predicted T-cell epitopes protects against lethal SARS-CoV-2 infection in K18-hACE2 mice”为题最近发表在Frontiers in Immunology。

图1 研究成果(图源:[1])

研究人员将计算机设计出的多表位构建体(polyepitope construct)克隆到DNA质粒中,并与趋化因子CCL19融合。融合后的新序列可以编码融合蛋白,该蛋白可以趋化抗原呈递细胞的靶向和募集,从而产生疫苗。细胞因子染色的结果表明,接种疫苗的小鼠的脾细胞内发生了T细胞反应。

接种疫苗和对照组的小鼠在感染病毒后均出现了各种临床症状,包括体重减轻和眼部感染等,但对照组的小鼠症状更为严重。不过,接种疫苗小鼠的身上并未发现针对病毒RBD(受体结合域)的IgG免疫球蛋白抗体,即疫苗对小鼠的保护完全是由T细胞介导的。

宾州州立大学兽医和生物医学副教授Girish Kirimanjeswara表示:“这项研究首次在活生物体内显示了AI设计的T细胞疫苗对严重COVID-19的保护作用。疫苗在预防小鼠严重 COVID-19 方面非常有效,之后按比例缩放剂量在人体中进行测试也很容易。这项研究还为潜在的快速设计新型 T 细胞疫苗铺平了道路,以对抗流感等新兴和季节性病毒性疾病。”

Kirimanjeswara称,虽然当前的mRNA疫苗表现良好,但由于SARS-CoV-2病毒的刺突蛋白面临着巨大的进化压力,很容易产生突变形成新的病毒株。“这意味着疫苗制造商将不得不继续针对新的病毒株开发疫苗,而人们也必须再次接种新的疫苗。”Kirimanjeswara说。而Evaxion生物技术团队这次开发的T细胞疫苗则不同,没有针对不断变异的刺突蛋白,而是设计了一种包含SARS-CoV-2各种蛋白质的17个表位的疫苗。这些表位能够诱发广泛的T细胞免疫应答,确保也能持续覆盖之后的毒株。Kirimanjeswara说:“病毒如果想要逃避这种T细胞介导的免疫应答,必须发生大量的突变,这是疫苗的一项优势。另一项优势是T细胞介导的免疫力通常较为持久,因此不需要反复接种疫苗。”

Kirimanjeswara补充说:“由于T细胞疫苗可以针对不同蛋白的多个表位,因此很容易实现更广的覆盖面。”之前,由于新冠疫情的骤然爆发,疫苗制造商们选择开发抗体疫苗以应对紧迫的需求。而现在,迫切性已经过去,制造T细胞疫苗虽然比抗体疫苗需要更长的时间和更高的难度,但基于其更好、更持久的效果,第二代基于T细胞的疫苗将成为主流。

研究的共同作者、Evaxion Biotech项目总监Anders Bundgaard Sørensen称,其他生物技术公司也在开发基于T细胞的疫苗,但该团队的疫苗依托RAVEN平台,使用了多种类型的人工智能来预测疫苗的理想靶点。Sørensen指出,该平台还可以用于开发更好的流感疫苗。

“通常,为季节性流感设计的疫苗只能有30-40%的效果,所以很多人最终还是会生病,”Sørensen说。“随着世界变得越来越紧密,这个问题将变得越来越严重。我们的平台使用人工智能来更好地提前预测需求。”

Sørensen补充说,与Kirimanjeswara和他在宾夕法尼亚州立大学的同事合作使得公司受益匪浅,Kirimanjeswara团队在传染病动物模型方面具有深厚的专业知识,宾夕法尼亚州立大学还设有BSL-3实验室,能够安全地研究SARS-CoV-2病毒。Sørensen说:“我们的成果证明了产学合作的力量。”


参考资料:

[1]Gry Persson, Katherine H. Restori, Julie Hincheli Emdrup, et al. DNA immunization with in silico predicted T-cell epitopes protects against lethal SARS-CoV-2 infection in K18-hACE2 mice, 11 April 2023, Frontiers in Immunology. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1166546

[2]https://scitechdaily.com/new-ai-generated-t-cell-vaccine-showcases-long-lasting-immunity-against-covid-19/

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