2017 年被称之为 CAR-T 疗法的商业化元年。
CAR-T 疗法破局者的出现，彻底点燃了细胞疗法赛道的热度。全球范围内，大批初创公司，带着梦想与资金入局。
虽然 CAR-T 疗法产业化和商业化以及技术瓶颈的存在，让很多企业满怀信心而来却带着遗憾离开。但细胞疗法的热度，注定不会就此消散。
如今，TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法有望接力 CAR-T 疗法，成为新热点。
大家知道，即便被冠以抗癌神药之称，CAR-T 疗法并不完美。虽然给血液肿瘤带来了“治愈”希望，但在占比高达 90% 的实体瘤中，CAR-T 疗法暂时没有突破性的进展。
而 TIL 疗法，率先打破这一僵局。
2 月 16 日，Iovance 的 Lifileucel 获得 FDA 加速批准上市，用于治疗 PD-1 抗体治疗后进展的黑色素瘤。由此，Lifileucel 成为全球首款上市的 TIL 疗法。
这意味着，细胞疗法开始迈入实体瘤时代；同时也意味着，一场更激进的军备竞赛开始了。
01
历时 40 年的突破
所谓肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），指的是存在肿瘤微环境中具有异质性的淋巴细胞，包括 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、NK 细胞、巨噬细胞和髄源性抑制细胞等。
从机制来看，TILs 是免疫系统的前线战士，会被招募到肿瘤部位以对抗肿瘤。然而，数量稀少和活性降低等因素，限制了它们对抗肿瘤的能力。
因此，如何在体外制造具有抗肿瘤活性的 TILs，是该细胞疗法的关键。从流程来看，TILs 与 CAR-T 疗法类似：
可以简单概括为，通过收集肿瘤组织中自然存在的 TILs，将其活化并离体扩增，再将其重新注入到淋巴耗竭的患者体内，使其识别并清除患者体内肿瘤细胞。
而相比 CAR-T 疗法，由于来源的不同，TILs 细胞疗法对抗实体瘤有着极为显著的优势。
CAR-T 细胞由患者或供体来源的 T 细胞进行基因工程改造，这些 T 细胞通常只能识别肿瘤细胞表面的少量蛋白质，导致难以攻克实体瘤。
因为，虽然血癌中存在靶点异质性，但这些疾病通常表达单个标志物，比如 B 细胞标志物 CD19。由此，CAR-T 细胞有了用武之地。
然而，在实体瘤中，因为肿瘤相关抗原（TAA）的异质性以及浸润难题等因素导致，CAR-T 细胞难以攻克。
而 TILs 则来源于肿瘤组织，不仅具备识别来自细胞内或细胞外肿瘤蛋白的肿瘤靶点，并且还有浸润性强、安全性相对更优等优点。基于种种优势，以及攻克实体瘤的远大前景，TILs 疗法备受瞩目。
当然，从机制的逐步了解，再到实际应用是一个漫长的过程。虽然早在 1982 年，美国国家癌症研究所就认识到了 TIL，但医学界在持续了解 TME、免疫衰竭和免疫检查点的最新进展后，才为 TIL 治疗方案铺平了道路。
直到 2024 年，历时 40 年该疗法才真正成药。
02
如何突破局限性
从临床数据来看，Iovance 的 lifileucel 的确不错。针对已经没有有效疗法的黑色素瘤患者，lifileucel 仍为其带来了生存希望：
支持该疗法上市的 C-144-01 临床数据显示，客观缓解率为 31%；在 18.6 个月的随访时，未达到中位缓解持续时间，但有 42% 的患者反应持续两年或更长时间。
当然，与任何开拓者一样，lifileucel 在产业化和商业化过程中仍有许多问题需要去解决的。
首先来看产业化方面。从产业化过程来看，TIL 疗法与 CAR-T 疗法一样，也是一个高度个性化的生产过程，需要针对每个不同的患者细胞进行扩增。这也导致，TIL 疗法的产业化周期较长。正常情况下，需要 6-8 周时间。Iovance 对产业化流程进行了改进，但仍然需要 22 天左右。对于患者来说，较长时间的等待并不利于治疗。因此，如何进一步加速产业化进程，是所以药企需要解决的问题。目前，Iovance 就在探索产业化 3.0 版本，希望将生产周期压缩到 16 天左右。
接着再来看商业化方面。大家知道，个性化的生产方式，注定了该疗法的成本不会太低。最终的体现是，定价高昂。
目前，Iovance 的 lifileucel 的定价达到 51.5 万美金。而这还并非 TIL 疗法的全部费用。因为，在治疗过程中，还需要加入 IL-2 起到更好的效果，这是单独收费的项目，大约为 5855 美金。也就是说，总的 TIL 疗法+ IL-2 的费用大约为 52 万美金，合人民币 374 万元左右。
定价高昂决定着，与 CAR-T 疗法一样，TIL 疗法的早期市场也是美国。虽然当前国内 TIL 疗法入局者较多，但参考 CAR-T 疗法的商业化现状，只有率先出海，才能获得商业化突破。
另外，如何让繁琐的治疗步骤简单化为患者带来更好的治疗体验，也是药企的必答题。
TIL 疗法的治疗过程，需要先从患者体内取出肿瘤样本；而在回输体外扩增后的 TIL 前，还需要清髓，即用大剂量化疗药物短暂抑制身体的免疫系统，以防回输后 TIL 被免疫系统清除。
整个过程费时费力。Iovance 的 lifileucel 整个治疗流程大约需要 30 天左右。这个过程中，需要专门的医疗机构、专门的医护人员进行操作。
所以，与 CAR-T 疗法一样，TIL 疗法也需要构建极为庞大、便利的治疗网络。这对于 biotech 的商业化开拓，无疑是一大挑战。目前，Iovance 在美国只是完成了 30 家医疗机构的覆盖。有限的前端医疗机构基础设施，势必将极大限制其商业化。
事实上，当前的 CAR-T 疗法已经面临着，治疗中心不够用这一现实考验。而如何解决基础设施等瓶颈，以更好的支持细胞疗法长远放量，需要所有入局者正视、共同解决。
而回到 TIL 疗法来说，未来商业化如何开展，同样是所有药企需要考虑的问题。
03
未来需要给出的答案
长远来看，不管是商业化和产业化问题，随着时间的推移、技术的发展，或许都会得到妥当解决。不过，对于药企来说，参与这场攻克实体瘤的竞赛，还需要解决更多问题。
虽然 TIL 疗法被称为实体瘤克星，但实际上目前其真正展现出神奇疗效的适应症寥寥无几。当前，大部分研究局限在黑色素瘤等少数癌种。
因此，如何让 TIL 疗法成为更多实体瘤患者的新希望，是每一家药企需要解决的核心问题。就拿 Iovance 来说，其在非小细胞肺癌等更多适应症领域展开了探索。
这需要药企对该疗法了解更深、更透彻。例如，在胆管癌患者中，大量 TIL 未显示任何客观的临床反应，但富集到含有 95% 以上 ERBB2IP 突变反应性 CD4 T 细胞的 TIL，能够诱导肝和肺转移患者肿瘤的显著消退。
与此同时，联合疗法的探索，更是药企角逐未来的关键。目前来看，许多实体瘤患者在接受 TIL 治疗后并没有反应。但不同形式疗法的加入，包括常规化疗/放疗、细胞因子疗法、ICI、疫苗等，似乎能够起到 1+1 大于 2 的效果。
核心原因在于，联合使用可能是改善实体瘤中 TIL 浸润和功能的有效策略。这意味着，TIL 联合疗法可能会在减少肿瘤发展、改善患者临床状况和生存率以及降低不良反应方面，比 TIL 单药治疗更成功。
所以，探索更为有效的联合疗法，也是药企脱颖而出的密码。目前 Iovance 开展与 PD-1 等药物联合使用的策略。
总的来说，随着 Lifileucel 的上市，细胞疗法在实体瘤领域的站位继续向前。但 TIL 疗法，乃至细胞疗法在实体瘤领域的探索，仍然只是刚刚起步阶段。
如今，当更大的希望被点燃，也意味着更激进的投入开始了。国内药企必然不会缺席，包括沙砾生物、君赛生物、蓝马医疗、智瓴生物、百吉生物、华赛伯曼等药企，均在参与这场实体瘤的攻坚战。
未来，谁将脱颖而出呢？
