新的研究结合了复杂的基因工程小鼠模型和先进的计算方法，绘制了导致胰腺导管腺癌(PDAC)的早期细胞状态，PDAC是最常见的胰腺癌类型。
MSK研究人员Dana Pe'er博士和Scott Lowe博士
图片来源:纪念斯隆凯特琳癌症中心
关于癌症的讨论常常强调通过改变细胞蛋白质的正常功能而驱动疾病的基因突变。例如，KRAS通常作为细胞增殖的开关，但该基因的突变（在肺癌、结直肠癌和胰腺癌中很常见）会使开关保持打开状态。
然而，突变只是故事的一半。
这些基因突变与外部因素(如导致炎症的组织损伤)之间的相互作用，重塑了细胞的身份及其局部环境，从而促进了癌症的出现和失控的生长。
在胰腺癌中，这些变化开始发生得很快——在组织损伤后的24到48小时内。它们的发生是可以预见的。它们极大地扩展了一些细胞与附近细胞交流和相互作用的能力。
这些研究结果公布在5月11日《科学》杂志上，该研究由纪念斯隆·凯特琳癌症中心(MSK)和巴塞罗那医学研究所(IRB Barcelona)的研究人员领导的一个国际研究小组进行。该研究结合了复杂的基因工程小鼠模型和先进的计算方法，绘制了导致胰腺导管腺癌(PDAC)的早期细胞状态，PDAC是最常见的胰腺癌类型。
虽然胰腺癌的五年生存率近年来有所上升，但仍然很低，只有12%。这种疾病通常在癌症晚期才会被发现，部分由于其他类型癌症治疗的进步，胰腺癌是癌症相关死亡的第三大原因。
这项研究不仅旨在揭示难以研究的早期细胞事件，这些事件导致胰腺癌的发生，而且还旨在寻找在疾病早期阶段进行医疗干预的潜在机会。
可塑性如何驱动癌症
细胞摆脱原有身份和适应的能力被称为可塑性。研究人员发现，炎症会增强这种可塑性。
该论文通讯作者之一、计算生物学家Dana Pe 'er博士说，“这些癌前细胞获得了比正常细胞发送和接收更多信号的能力，我们发现这不是随机的，而是有组织的。当你在不同的小鼠身上进行实验时，你会看到相同的模式反复出现。”
这项研究是由Pe 'er实验室的博士生Cassandra burziak和Direna Alonso-Curbelo博士共同领导的。为了研究表达KRAS突变版本的细胞可塑性的起源和影响，科学家们使用基因工程小鼠模型对正常、炎症、癌前和恶性组织进行了单细胞分析，该模型旨在准确地重现人类胰腺癌的许多方面——从最早的开始到转移。
“这些模型使我们能够捕捉到胰腺上皮细胞从健康状态向恶性状态发展时的最早变化，”霍华德休斯医学研究所研究员Lowe博士说。单细胞分析使研究人员能够梳理出胰腺中每个进展阶段单个细胞亚群的特征，以及它们之间的相互作用如何进一步推动进展。
“这个项目需要大量的计算创新，其中大部分是由Cassandra领导的，我们必须发明许多新方法来回答通常不会被问到的关于可塑性、细胞间通信和肿瘤进展的问题。”
例如，该团队发明了一种新的分类分数来衡量细胞的可塑性。研究小组还发现，可塑性的增强导致了与细胞间通讯相关的基因的增强。
“基本上，这些基因使细胞能够发送和接收来自环境和其他细胞的信号，这让细胞有能力对正常细胞无法做到的信号做出反应。它们还具有增强的与免疫细胞沟通的能力，因此，这些细胞周围的免疫系统开始发生变化。”此外，研究人员能够确定少数细胞亚群，其中一些非常罕见，转化为主要的交流中心推动导致胰腺癌发展和进展的反馈循环。
“这项工作是实验科学和计算科学之间真正的合作”
研究团队通过后续实验验证了计算模型的正确性。“例如，成像向我们显示，计算方法所说的相互交谈的细胞群在组织中彼此非常接近，”burziak说。
通过进一步的实验，该团队能够证明这些对话推动了癌症的发展。
“我们开发了新的小鼠模型，专门阻断与肿瘤可塑性相关的细胞间信号传导，”Alonso-Curbelo博士说，“这些分析表明，这些广泛的通信网络直接影响了小鼠胰腺肿瘤的形成。”
走向临床应用
总的来说，这项研究提供了一种新的、详细的理解，即携带KRAS基因突变拷贝的细胞在受到炎症影响时如何获得可塑性并驱动癌症的进展。
“这提供了一个路线图，可以帮助制定策略，在胰腺肿瘤达到无法治愈的阶段之前检测甚至可能预防它们。了解细胞间通信网络如何驱动胰腺癌的发生，有望开发出阻止或减缓早期癌症进展的治疗方法，甚至可能开发出针对更晚期的治疗方法。”
参考文献
Epigenetic plasticity cooperates with cell-cell interactions to direct pancreatic tumorigenesis
