血脑屏障的存在导致大多数药物难以进入大脑，对于脑癌患者而言，这尤其会限制有效药物的选择。如今，一种新型的颅骨植入式超声设备——名为“低强度脉冲超声联合静脉微泡（LIPU-MB）”，有望解决这一难题。
《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）最新发表的一项1期临床试验成果表明，LIPU-MB技术打开血脑屏障可持续30-60分钟，让大脑关键区域中的化疗药物浓度安全达到非超声治疗的4-6倍，并且该操作能够重复多次进行。
这项研究由美国西北大学医学院（Feinberg School of Medicine, Northwestern University）学者领衔。研究团队介绍，这是“第一项成功量化超声波技术打开血脑屏障对人脑化疗浓度影响的研究”。
“虽然这项试验在脑癌患者中开展，但这项研究为患有各种脑部疾病的数百万患者打开了全新的治疗大门。”领衔研究者、美国西北大学神经外科副教授Adam Sonabend博士表示。
截图来源：The Lancet Oncology
这项试验是系列研究的一部分。该系列研究在复发性胶质母细胞瘤患者中开展，胶质母细胞瘤是一种致命脑癌，目前尚无有效治疗方法。研究人员希望探索经典化疗药物紫杉醇和卡铂结合超声技术能否穿过血脑屏障起效、并延长患者的生存期。
通常这两种化疗药物常用于多种癌症的治疗，但由于难以穿过血脑屏障，之前并无法被用于治疗复发性胶质母细胞瘤患者。过去也有研究发现，将紫杉醇直接注射到这些肿瘤患者的大脑中，可以观察到疗效迹象，但直接注射与大脑刺激和脑膜炎等毒性问题有关。
当前发表于《柳叶刀-肿瘤学》的试验采用紫杉醇结合LIPU-MB治疗，关注安全性，结合另一项针对卡铂的相似试验，研究人员还分析了LIPU-MB治疗下紫杉醇和卡铂的药代动力学。
这项1期试验共纳入17名复发性胶质母细胞瘤患者（9 名男性和 8 名女性）。这些患者的肿瘤直径≤70 mm，Karnofsky体能状态≥70分。患者首先接受了肿瘤切除术和超声设备植入手术。数周后，患者接受LIPU-MB结合紫杉醇治疗，每3周一次并逐渐递增紫杉醇剂量（40mg/m2 ~ 260 mg/m2），最多6个周期。治疗较为便利，打开血脑屏障的超声程序约4分钟，可在患者清醒的情况下进行，患者在治疗几小时后即可回家。实际所有患者共完成68个周期的治疗。
安全、可重复，脑内药物浓度显著提升
总体而言，LIPU-MB打开血脑屏障能够让化疗药物安全、重复地渗透到大脑中。
在最高紫杉醇剂量（260 mg/m2）下，观察到各有1例患者分别在首个和第2个治疗周期内发生3级和2级脑病，随着紫杉醇剂量的降低，毒性消退且患者可继续接受治疗。
在最高紫杉醇剂量（260 mg/m2）下，观察到1例患者在第2个治疗周期出现2级周围神经病变。
未观察到LIPU-MB引起的进行性神经功能缺损。
LIPU-MB打开血脑屏障后最常见的不良反应为即刻出现但短暂的1-2级头痛（71%）。最常见的3-4级治疗不良事件是中性粒细胞减少（47%）、白细胞减少（29%）和高血压（29%）。
研究期间未发生与治疗相关的死亡。
药代动力学分析显示，LIPU-MB的助力下，紫杉醇的平均脑实质浓度达到了非超声治疗下的3.7倍（0.139 μM vs 0.037 μM，p<0.0001），卡铂的平均脑实质浓度达到了非超声治疗下的5.9倍（5.878 μM vs 0.991 μM，p=0.0001）。
血脑屏障开放窗口约1小时
成像分析明确显示了LIPU-MB靶向脑区的血脑屏障开放，且大部分血脑屏障的完整性在超声操作的1小时内恢复。Sonabend博士介绍，这意味着，“超声处理后、药物进入大脑的关键时间窗口为1小时。”这些发现将有助于优化药物递送和超声激活的顺序，以最大限度促进药物渗透进入大脑。
既往人体研究显示，血脑屏障在大脑超声处理后的24小时内完全恢复，一些动物研究提示血脑屏障在6小时内为开放状态，而这项研究表明，血脑屏障开放的时间窗口可能会更短。
基于1期试验的积极结果，研究团队目前正在开展2期试验，以探索LIPU-MB技术结合紫杉醇+卡铂联合疗法治疗胶质母细胞瘤的效果。期待这项技术为更多脑癌患者带来积极的治疗选择！
参考资料
[1] Adam M Sonabend, et al., (2022). Repeated blood–brain barrier opening with an implantable ultrasound device for delivery of albumin-bound paclitaxel in patients with recurrent glioblastoma: a phase 1 trial. The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00112-2
[2] Chemotherapy drug reaches brain in humans for first timet. Retrieved May 6, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/987695
