为什么年纪越大脑子越不好使？如何才能延缓大脑衰老、阻止神经退行性病变？我们还不知道完整答案，但越来越多的研究证据表明，炎症反应在其中起到了关键作用。
例如研究阿尔茨海默病的科学家发现，炎症反应可以直接影响关键病理蛋白的产生。《自然》发表的一项研究还显示，神经炎症导致神经元死亡的数量甚至比病理蛋白杀死的神经元更多。
说到炎症，很多人或许首先会想到细菌或病毒感染时的急性炎症反应，例如发烧。这种炎症是免疫系统的正常防御反应，是对身体的保护。然而，在衰老过程中常见的、也是与阿尔茨海默病等很多疾病密切相关的慢性炎症，是在没有明显感染的情况下出现的持续、低度的炎症状态。
慢性炎症是老化的一个典型特征，它是怎么发生的？今日，顶尖学术期刊《自然》杂志上线的一篇论文，揭示了衰老过程中导致慢性炎症和认知衰退的关键分子途径：cGAS/STING信号通路。这项研究显示，阻断这一通路，可以帮助老龄小鼠抑制慢性炎症，从而改善认知和运动能力。
论文通讯作者是免疫学家Andrea Ablasser教授，她长期专注于研究固有免疫（也叫先天免疫），尤其是cGAS/STING信号通路在固有免疫中发挥的关键作用。
cGAS（即环鸟苷酸-腺苷酸合成酶）能检测细胞中的双链DNA，当识别到进入细胞的微生物DNA后，cGAS与之结合并激活自身的酶活性，所产生的信号分子继而激活位于内质网的STING蛋白（即干扰素基因刺激器）；随后，STING信号通路触发免疫反应，诱导一系列与炎症相关的基因表达。
免疫学家围绕cGAS/STING信号通路的研究发现，这一通路对理解感染性疾病和自身免疫性疾病极为关键，也是治疗相关疾病的关键靶点。
那么，在大脑老化过程中，cGAS/STING信号通路起了什么作用呢？
Ablasser教授与她的同事们在大脑中的主要免疫细胞——小胶质细胞中观察到，激活STING蛋白，能够引发特定的基因活动模式。而在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，小胶质细胞中也会出现同样的基因活动模式。这一结果说明，cGAS/STING信号通路很可能也是神经炎症的基础。
▲激活小鼠的cGAS/STING信号，其脑中的小胶质细胞转变为活化状态（图片来源：参考资料[2]）
不过，在小胶质细胞中触发cGAS/STING信号通路的并不是外来细菌或病毒的DNA。研究人员发现，问题很可能出在线粒体上。线粒体是细胞中的能量工厂，其内部有自己专属的DNA。当小胶质细胞中的线粒体破裂，其中的DNA便可能泄漏到细胞质中。而相比年轻小鼠，老年小鼠的小胶质细胞中，有更多线粒体DNA积聚在细胞质中，而这些DNA成为了cGAS/STING信号通路的触发器，引发炎症并加速衰老。
▲小鼠脑中驱动神经炎症的分子过程（图片来源：参考资料[2]）
前面提到过，cGAS-STING信号通路在自身炎症和自身免疫性疾病中已被看作重要靶点，因此，科学家们也已经在开发可以阻断这一信号通路的药物。在此次研究中，作者也尝试给实验动物使用了一种阻断STING蛋白的小分子抑制剂H-151。
正如预期，老龄小鼠在接受了H-151的治疗后，肾脏、脂肪组织等部位的炎症指标明显降低，衰老相关免疫标志物水平也有所下降，肌肉力量和耐力也有改善。更重要的是，这些老龄小鼠的大脑也重返青春了。一系列检测空间记忆、联系记忆的行为学实验结果表明，抑制老龄小鼠的STING信号后，它们的认知能力表现出显著增强。
《自然》同期发表的专家评论指出，这些发现为我们理解大脑神经炎症的机理提供了重要洞见，也更清晰地揭示了与衰老相关的细胞器和细胞功能退化如何导致神经退行性变，为未来治疗神经退行性疾病带来了新的希望。
参考资料：
[1] Muhammet F. Gulen et al., (2023) cGAS–STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration. Nature Doi: 10.1038/s41586-023-06373-1
[2] Bart Eggen (2023) A molecular driver of cognitive decline. Nature Doi: 10.1038/d41586-023-02240-1
[3] How immunity contributes to ageing and neurodegeneration. Retrieved Aug. 3, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/997078
