科学，看似是由无数个的巧合演变而成的学科。如果当初的 Katalin 没有选择前往美国深造，抑或是宾夕法尼亚大学的邀约并未如期而至导致她被驱逐出境，又或许 Katalin 与 Weissman 在打印机前只是擦肩而过……那么，是否还会有今天的 mRNA 疫苗，有 2023 的诺贝尔奖？
不仅如此，从不被相信、被质疑是科学骗子，到两年前 mRNA 疫苗迅速进入普通大众视野，相关应用出现质的飞跃，被很多科学家青睐有加，再到如今荣获 2023 年诺贝尔生理学奖或医学奖，德鲁 · 魏斯曼（Drew Weissman）和卡塔林 · 卡里科（Katalin Karikó）两位科学家默默坚守研究了近二十余年！
来源：诺贝尔官网
早在新冠疫情爆发的 15 年前，他们便达成了合作，在核苷碱基修饰领域里奋力地耕耘，做着被外界不理解、几乎没有支持的工作。
mRNA 疫苗是否会随着新冠疫情就此沉寂？
对于诺奖得主来说这是否定的。
获奖后，两人接受访谈称「我们并没有想要治疗新冠肺炎，考虑制造的是新疫苗。早在新冠肺炎之前，已进行了五项不同的 mRNA 疫苗的一期临床试验」。这也侧面验证 mRNA 疫苗的广阔天地并非只局限在抗击新冠病毒。
因此，用「有心栽花花不成，无心栽柳柳成荫」来形容 Katalin Karikó 博士和 Drew Weissman 博士的成就，并不完全准确。更准确的是，两人持续多年深入的研究，有朝一日在捍卫人类生命健康时，发挥出了它本身宝贵的价值，这也是科学家存在的意义与科学独特的魅力所在。
新冠 mRNA 疫苗的开发与应用仅仅是 Katalin Karikó 博士和 Drew Weissman 博士的工作分支之一，mRNA 疫苗的广泛使用曾挽救了数百万的生命。
如今新冠疫情在全世界范围已临近结束，倘若再复发，科学家和医生们是否能再在 mRNA 疫苗方面有所突破？答案是肯定的，所谓知己知彼，知己知彼，百战不殆，至少与疫情流行开始相比，人们面对病毒有了更多的胜算和了解。
此外，mRNA 疫苗的功能特性决定了它在预防和控制病毒大流行上能够发挥积极作用，其通过体外转录并合成 mRNA，利用脂质纳米颗粒递送系统（mRNA-LNP）将其递送至体内细胞，生产治疗或预防疾病所需的蛋白，可以同时表达多个蛋白。
同时，mRNA 疫苗生产周期极短，1-2 个月内完成 GMP 生产及质控，能够有效应对大规模突发疾病，以其设计与制造的简便性、固有的免疫原性、快速量产性等优势著称。
2020 年 10 月，在新冠病毒肆虐之时，Katalin Karikó 博士和 Drew Weissman 博士以参与者身份在 Immunity 杂志发表研究论文 A Single Immunization with Nucleoside-Modified mRNA Vaccines Elicits Strong Cellular and Humoral Immune Responses against SARS-CoV-2 in Mice，该研究发现核苷修饰的 mRNA 疫苗单次免疫可引起小鼠对 SARS-CoV-2 强烈的细胞和体液免疫反应，同时其所诱导的抗体不会出现抗体依赖性体外感染增强，为人类新冠疫苗的产生奠定了坚实基础（1）。
这项研究直接推动了新冠 mRNA 疫苗在 2020 年底获批，2021 年全世界 30 亿人接种了新冠 mRNA 疫苗，其有效性和安全性得到验证，到 2023 年斩获诺贝尔生理学或医学奖，无疑是对 mRNA 疫苗的极大认可，也为后续其在抗击新冠病毒发挥作用提供了定海神针！
来源： Immunity
斩获诺奖，只是一个开始
除却在预防新冠病毒卷土重来的过程中扮演着重要角色，mRNA 疫苗的未来大有可为，斩获诺奖只是一个全新的开始，越来越多的人正在深刻了解 mRNA 疫苗的本质与潜力。
Katalin Karikó 博士和 Drew Weissman 博士获得诺奖，接受访谈时，曾被问道：在未来 10 年里，还有哪些疾病是 mRNA 疫苗可以治疗的？至少有九种候选药物正在开发或处于早期试验阶段，如艾滋病毒、尼帕、寨卡病毒、登革热和疟疾疫苗，你认为哪一个最有希望？
Katalin Karikó 博士和 Drew Weissman 博士给出了振奋人心的回答，他们认为 mRNA 疫苗是不可思议的疫苗，目前正在研究几乎所有能想到的疾病。正如两位科学家所言，基于 mRNA 的治疗正在成为医学领域冉冉升起的新星，在对抗疾病之时凸显出巨大的潜力。
大量研究显示，在肿瘤治疗方面，mRNA 疫苗可能成为一个主流的手段。2023 年 5 月 10 日，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员在 Nature 杂志发表研究论文 Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer，胰腺癌是恶性程度极高，治疗难度最大的恶性肿瘤之一，该研究以胰腺癌作为样本，开发出个体化的 mRNA 癌症疫苗，为更精准识别癌症再添强有力的工具（2）。
来源： Nature
研究团队开发了一种基于尿苷 mRNA-脂质复合纳米颗粒的个体化新抗原疫苗 —— 自体基因 cevumeran，对 16 名患者进行了 atezolizumab（抗 PD-L1 免疫疗法）和自体基因 cevumeran 治疗，然后对 15 名患者进行了 mFOLFIRINOX 化疗。最终，研究结果显示在 16 名患者中有 8 名患者诱导出新产生的高强度、复发延迟相关的新抗原特异性 T 细胞，表明抗癌效果良好，为胰腺癌及其它癌症治疗提供了新策略。
基于 mRNA 疗法的挑战与潜力并存
近几十年来，尤其是最近几年，基于 mRNA 的疗法取得了巨大进步。目前，以 mRNA 为基础的临床药物主要用于传染病疫苗、癌症免疫疗法、治疗性蛋白质替代疗法和遗传病治疗。
然而，基于 mRNA 的疗法并不会因为获得诺奖而变得简单，它的技术门槛较高，需要做很多针对 mRNA 本身的机制研究，因此机遇与挑战并存，大量问题亟待解决。
正如发表在 2022 年 Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志一篇综述 mRNA-based therapeutics: powerful and versatile tools to combat diseases 所言，在应用 mRNA 疗法时，研究者们需要考虑：如何更好地传递 mRNA 大分子？如何通过基于结构的抗原设计和递送系统优化来改善 mRNA 固有的不稳定性和降解性？如何调节 mRNA 对免疫系统的激活（3）？
从本质上讲，基于 mRNA 的疗法的临床转化需要能够确保 mRNA 在生理条件下稳定的递送技术，更新 mRNA 结构的优化技术，为基于 mRNA 的疗法设计精密的纳米颗粒，是将 mRNA 药物开发成强大、多用途的抗病工具的关键点。
目前，全球至少有 35 项 mRNA 肿瘤疫苗处于临床开发阶段，其中多项临床研究正在迎来突破性进展，由此可见，mRNA 疫苗在攻克疑难杂症时大有可为。
在国外，作为 mRNA 技术研发的巨头 Moderna 已经在流感、巨细胞病毒和一系列其他传染病上的实验性 mRNA 疫苗已经开展了临床试验，其研发的呼吸道合胞病毒 (RSV) 疫苗 mRNA-1345 已在多国提交上市申请，流感疫苗 mRNA-1010 已经处于 3 期临床评估阶段。
而国内虽然在该领域的起步相对较晚，但在 mRNA 新冠疫苗的合作研发上也逐步开始布局。
来源：钛媒体
此外，也有多家公司将目光投向了非新冠 mRNA 疫苗的研发。今年 8 月 7 日，康希诺与阿斯利康达成的合作，也将专注于利用公司 mRNA 生产平台支持其对特定疫苗的研发。
2023 年 6 月，艾美疫苗在研的人用狂犬疫苗是国内首款获得受理的非新冠 mRNA 疫苗。
云顶新耀、康泰生物等也已经进入 mRNA 狂犬病疫苗研发赛道。
基于 mRNA 疗法，有可能为预防和治疗目前无法治愈的疾病提供多种解决方案，给患者带来新的生存希望，未来已来，让我们拭目以待！
参考文献：
1. Laczkó D, Hogan MJ, Toulmin SA, et al. A Single Immunization with Nucleoside-Modified mRNA Vaccines Elicits Strong Cellular and Humoral Immune Responses against SARS-CoV-2 in Mice. Immunity.2020;53(4):724-732.e7.doi:10.1016/j.immuni.2020.07.019
2.Rojas LA, Sethna Z, Soares KC, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature. 2023;618(7963):144-150. doi:10.1038/s41586-023-06063-y
3.Qin, S., Tang, X., Chen, Y. et al. mRNA-based therapeutics: powerful and versatile tools to combat diseases. Sig Transduct Target Ther 7, 166 (2022). https://doi.org/10.1038/s41392-022-01007-w
