“女人比男人活得久”早已不是什么新鲜的观点——Lancet Public Health最新刊登的建模研究显示，到2035年，我国平均预期寿命预计将达到81.3岁，其中女性将达到85.1岁，远超男性的78.1岁；与2019年相比，2035年平均预期寿命的性别差异大大增加到了7.0岁。
以全球最长寿的国家之一日本为例，日本厚生劳动省统计数据显示，百岁以上老人的数量突破9万人，女性占比高达88.6%，远多于男性。此外，曾被吉尼斯世界纪录组织确认为“全球在世最长寿老人”的日本老奶奶田中力子，也为女性（后于2022年去世，终年119岁）。
寿命居然“重女轻男”？！性别差异的背后到底是何物在“作祟”？
其实，早在古代便有这样的一个现象或可解释寿命的性别差异——太监比正常男性更长寿。别不信，这还真有科学依据！
此前，Current Biology上刊登了一项很有意思的调查研究，研究团队确定了韩国历史上记录在案的81位太监的寿命，结果令人“咋舌”！早在200多年前，受调查的太监的平均寿命便以高达70.0±1.76年，比具有相似社会经济地位的非阉割男性的寿命长14.4-19.1年！
研究者认为，出现这一巨大差异的根源在于：是否割蛋蛋。
不同人群的寿命对比图（Eunuch为太监组）
真不是小编在“胡说八道”，来自美国加州大学洛杉矶分校等多校联合的研究团队再次证实了这一点，并进一步揭开了“阉割延缓衰老”的深层机制——与正常的相比，被阉割后的个体展现出更慢的DNA衰老速度，从而延长寿命。
具体来说，随着年龄的增长，正常雄性个体的DNA逐渐趋于低甲基化；但在阉割个体和女性中，DNA却保持了终生恒定的甲基化水平。前者和后者之所以存在差异，主要是因为不同的雄性激素水平。
看来，男性要是想长寿，还得靠“割”啊！
https://doi.org/10.7554/eLife.64932
“工欲善其事，必先利其器”，研究者专门为实验动物「绵羊」打造了个表观遗传时钟，来精确测量DNA的衰老。
这个基于DNA修饰的“表观遗传时钟”囊括了185个CpG岛，能以5.1个月的中位绝对误差来预测实际年龄（chronological age），该误差约为预期寿命的3.5-4.2%。
至于为什么会选用绵羊？
加州大学洛杉矶分校的Steve Horvath教授解释道：“绵羊是一个被低估的、适合研究人类疾病的大型动物模型，在解剖、生理、遗传以及生殖等多方面与人类更为接近。此外，绵羊研究的独特之处在于，该模型表现出显著的女性特有寿命优势；换言之，它们的雄性激素似乎对衰老有着更为明显的影响。”
绵羊队列的实验情况
下一步，就是利用新开发的“表观遗传时钟”，来观察阉割/正常公羊之间的DNA表观遗传修饰的区别。
研究结果相当有意思：阉割明显延迟了公羊的表观遗传衰老情况。
具体来说，在幼年时期，正常和阉割的公羊表现出近似的表观遗传年纪；但超过18个月后，阉割个体的表观遗传年纪明显低于对照组（p=0.018），且这种下降程度会随着年龄的增长而不断增加。
也就是说，阉割后公羊的“表观遗传时钟”会走得更慢。最终，成熟阉割公羊的表观遗传年纪比实际年纪小3.1个月，但正常公羊/母羊的DNA甲基化年龄和实际年龄几乎一致。
阉割公羊的表观遗传年龄增长幅度减小
不满足于浅表的发现，研究者进一步检查了雄激素敏感的差异甲基化探针（asDMPs）的基因组位置，并探究了阉割前后年龄依赖性DNA甲基化的变化差异。
差异果然显现出来了——随着年龄的增长，在正常公羊中，有多个CpG位点逐渐变得低甲基化；但在阉割公羊和母羊中DNA甲基化水平终身保持一致。
“事实上，公羊和母羊有着非常不同的DNA老化模式。在阉割之后，公羊的某些特定DNA位点上有了雌性化的特征，尽管在性别认定上它们仍为雄性。”本研究的通讯作者之一Timothy Hore博士解释道。
而在众多的asDMPs中，MKLN1基因是驱动雄性激素依赖性低甲基化的“罪魁祸首”之一，这种性别特异性甲基化差异也在蝙蝠皮肤和雄激素受体高表达的小鼠组织中得到了确认。
MKLN1的基因组视图
综上，阉割后的公羊出现了近似于雌性的DNA甲基化修饰表现特征，从而延缓了DNA衰老，使得寿命延长了3.1个月左右。虽然该研究还停留于动物实验，但也帮助人们进一步了解雄激素在加速衰老过程中的作用，当然也需要更多的人群研究去确认。
果然，古人诚不欺我啊，“性盛致灾，割以永治”才是男人长寿的最佳解决方法
参考资料：
[1]Bai R, Liu Y, Zhang L, Dong W, Bai Z, Zhou M. Projections of future life expectancy in China up to 2035: a modelling study. Lancet Public Health. 2023 Mar 30:S2468-2667(22)00338-3. doi: 10.1016/S2468-2667(22)00338-3. Epub ahead of print. PMID: 37004714.
[2]Min KJ, Lee CK, Park HN. The lifespan of Korean eunuchs. Curr Biol. 2012 Sep 25;22(18):R792-3. doi: 10.1016/j.cub.2012.06.036. PMID: 23017989.
[3]Sugrue VJ, Zoller JA, Narayan P, Lu AT, Ortega-Recalde OJ, Grant MJ, Bawden CS, Rudiger SR, Haghani A, Bond DM, Hore RR, Garratt M, Sears KE, Wang N, Yang XW, Snell RG, Hore TA, Horvath S. Castration delays epigenetic aging and feminizes DNA methylation at androgen-regulated loci. Elife. 2021 Jul 6;10:e64932. doi: 10.7554/eLife.64932. PMID: 34227937; PMCID: PMC8260231.
