Nature：解锁RNA靶向成药难题，童玉铨等将无活性RNA结合小分子重编程为生物活性降解剂

发布于:DNA/RNA 2023-06-20 2650

1958年，弗朗西斯·克里克提出了著名的中心法则，为生遗传信息的传递构建一个大框架——DNA→RNA→蛋白质。其中，RNA发挥着一种连接枢纽的作用，如果说DNA是司令官，蛋白质是执行者，那么RNA就是沟通两者的通讯官。

事实上，RNA在健康和疾病生物学中的重要性已被充分证明，这也为生物医学研究RNA的功能或干预其功能障碍以治疗相关疾病创造了机会。对此，RNA降解、RNA编辑是当前干预RNA的常规手段，这些技术大多是基于序列的RNA靶向，即通过寡核苷酸的互补识别并招募核糖核酸酶进行切割。例如，siRNA、Cas13以及其他RNA编辑工具。

值得注意的是，这些技术需要碱基互补配对来识别靶标RNA，因此只能作用于RNA的非结构化区域。然而，许多天然RNA并不是一成不变的线性结构，而是折叠成复杂的三维结构。因此，目前迫切需要开发可以识别RNA结构区域的干预手段。

今日，美国斯克里普斯研究所的 Matthew Disney 教授团队（博士生童玉铨、博士后刘晓辉等为论文第一作者）等在 Nature 期刊发表了题为：Programming inactive RNA-binding small molecules into bioactive degraders 的研究论文。

该研究首次将核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）策略应用于非活性靶向RNA的小分子，从而将生物学上无活性的RNA靶向结合小分子转化为强大的特异性降解效应器，由此提供了一种靶向识别RNA结构区域的新型RNA降解工具，实现了通过小分子在体内特异性靶向降解致癌RNA。

通讯作者Matthew Disney教授（左），第一作者童玉铨（右）

打个形象的比喻，如果把基于碱基互补配对的RNA干预比作是开垦平原沃土，那么靶向RNA结构区域的干预技术就像是开采深山矿产，两者相辅相成，共同点亮“RNA王国”的全地图。

RNA可以是高度结构化的，并且其生物学功能通常由它的结构决定。值得注意的是，与蛋白酶类似，一些小分子可以与RNA折叠后呈现的结构性口袋相互作用，从而靶向结合RNA结构区域。然而，单靠小分子占据RNA结构性口袋往往不足以引发生物学效应，因此这些RNA结合小分子通常表现为没有生物活性。

在这项新研究中，研究团队开发了一种策略，将生物上无活性的RNA结合小分子转化为有效和特异性的功能效应子。具体来说，研究团队将这些RNA分子识别元件连接到RNase L1，该化合物可以结合并激活核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC），从而切割靶标RNA结构区域。

而RIBOTAC技术正是由 Matthew Disney 教授团队开创的，他也在此基础上创立了RNA靶向小分子药物开发公司 Expansion Therapeutics，该公司致力于通过RIBOTAC技术，来靶向消除致病RNA，治疗肌强直性营养不良、遗传性渐冻症、额颞叶痴呆等因序列异常扩增导致的疾病。

改造生物上无活性的RNA结合小分子，将其转化为强大的特异性RNA降解效应器

研究团队重点有三个方面：1）定义RNA结合小分子和RNA折叠之间的结合相互作用；2）以可编程的方式，将生物惰性的高选择性结合相互作用转化为靶向降解的诱导剂，从而提供有效和选择性的功能抑制剂；3）建立一个RNA结合小分子可以消除RNA结构区域的研究范例。

该论文的通讯作者 Matthew Disney 教授表示，他们发现了大约2000种能够结合药物样小分子的新RNA结构，并确定了六种能够结合RNA的新化学型，基本上创造了一本关于可成药RNA折叠的百科全书！

文库筛选定义了新的RNA结合小分子和可药物化靶点

使用Informa数据库设计的结合物作为模板，研究团队开发了RIBOTAC降解剂，使依赖于这些癌蛋白活性的转录和蛋白质组学的生物学过程失效。不仅如此，研究团队提供了一个概念验证，为疾病相关的microRNA-155（pre-miR-155），JUN mRNA和MYC mRNA的前体设计选择性降解剂。