肺癌是全球最常见也是相关死亡的主要原因之一。根据国家癌症中心最新发布的2022年全国癌症报告显示，我国肺癌每年新发人数约为82.8万，是发病率与致死率“双首位”的恶性肿瘤，提高肺癌患者的早诊率、生存率对健康中国建设具有重要意义。
近日，一款针对肺癌mRNA疫苗（ABOR2013）的人体临床试验（IIT）项目正式启动。该研究项目旨在评估该款ABOR2013单药或联合抗PD-1单抗肺癌患者中的安全性、耐受性和有效性。根据公开资料，ABOR2013是广州呼吸健康研究院与艾博生物联合自主开发的全球首创（First in Class）针对肺癌新抗原的治疗型mRNA肿瘤疫苗。现有的临床前研究数据显示，ABOR2013能够有效激发患者的T细胞免疫应答以及肿瘤细胞杀伤效应，具有显著的临床治疗潜力。
广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心主任何建行在接受21世纪经济报道记者采访时表示，mRNA肿瘤疫苗是肿瘤疫苗的一种，全球范围内产品开发还处于早期阶段，目前并没有任何产品正式上市。mRNA肿瘤疫苗领域，海外公司比如Moderna已有几款产品进入不同的临床阶段，其中包括一款联合PD-1治疗黑色素瘤的个性化肿瘤疫苗进展最快，已经获得FDA突破性疗法认证，有望在年内进入临床3期。
“相比于其他技术路线开发肿瘤疫苗，mRNA疫苗在免疫原性、安全性和有效性以及工业化生产等方面具有明显优势，所以被认为是最适合开发肿瘤疫苗的技术手段。另一方面，mRNA技术本身在经历了新冠之后已经逐渐走向成熟，全球已有多款mRNA新冠疫苗上市，而其背后研发公司的技术也在此过程中得到一定的验证，目前也都在进行mRNA肿瘤疫苗的研发。”何健行说。
新冠肺炎疫情推动了mRNA技术市场需求，随着人们对mRNA技术的认知越来越透彻，中外药企纷纷开始聚焦包括肿瘤在内的细分疾病赛道的治疗性疫苗研发。为了指导和规范肿瘤主动免疫治疗产品临床试验，提供可参考的技术规范，国家药监局药审中心日前也发布了《肿瘤主动免疫治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》，进一步助推肿瘤治疗性疫苗产品加速面世。
剑指癌症的mRNA疫苗
目前，肺癌已经成为是影响我国居民健康的重要危害因素，降低肺癌发病率和死亡率，提高癌症早诊率和5年生存率，是癌症防治工作的重要目标和努力方向。然而，引起肺癌的原因很多，尤其是近年来越来越多无吸烟史的女性患者人数增加使得人们对肺癌的发病原因有更深层的探索。
何建行介绍，针对基因突变引起的肺癌，近年来随着精准诊疗和靶向药物的不断推新，极大提升了患者的生存率，生活质量也得到了改善。但随着患者整体生存期的不断延长，新的临床挑战不断产生，比如患者在服用靶向药一定周期后还可能产生基因不断突变以及耐药等问题，影响生存。
“作为一线临床工作者，挑战越多，动力就越大。目标是终有一天肺癌可以实现治愈，至少也要做到慢病化管理，需要探索更多的治疗手段，这是团队决定启动这项mRNA肺癌疫苗IIT项目的原因，希望可以为当前医疗手段治疗失败的患者提供一个新的治疗思路。”何建行介绍说，相比于患者已比较熟悉的靶向抗癌药物，肿瘤疫苗长久以来一直是抗肺癌工作者的梦想，未来希望通过肺癌疫苗的使用帮助病人在治疗过程中避免并发症，将疾病更好控制住，甚至获得治愈的可能。
根据癌症细胞的产生机制，正常的细胞在复制生长的过程中都会引入随机的突变，很多突变的细胞被人体免疫系统清除，部分则改变了机体免疫系统的识别位点，导致免疫系统无法识别，从而转变为癌症细胞。相比于正常细胞，癌症细胞具有快速复制、逃避免疫系统、转移迅速等特点。基于此，肿瘤疫苗就是设计针对这些特定突变的疫苗，通过有效激活人体自身的免疫系统，重新认识并清除癌症细胞，从而达到抑制肿瘤生长、扩散和复发，以达到清除和控制肿瘤的目的，有望继化药和靶向药物之后为癌症患者提供全新的治疗思路。
何建行介绍，相比传染病疫苗，肿瘤疫苗的开发难度更高，与肿瘤本身的多样性以及药物的开发技术有关，对于mRNA技术和递送技术等也又更高的要求。广医这次选择与艾博生物合作，亦是因为团队对艾博生物在mRNA技术领域方面的投入和能力比较认可，尤其是其在递送技术方面的能力给与我们未来在肺癌治疗领域的更多创新疗法的探索成为可能。
“mRNA技术在肿瘤领域的应用场景广阔，理论上不受肿瘤类型限制的，更重要的是肿瘤靶标选择。”何建行说。
布局mRNA“癌症疫苗”也被业内认为是一大方向。根据市场信息，Moderna、BioNTech等全球头部疫苗企业一直在研发癌症疫苗，此前也公布过一些早期临床试验里相对积极的结果。其中，莫德纳与默沙东在研的mRNA癌症疫苗mRNA-4157/V940与可瑞达®（KEYTRUDA®，帕博利珠单抗）的联合疗法获得FDA突破性疗法认定，用于高危黑色素瘤患者接受完全切除术后的辅助治疗。FDA授予的突破性疗法称号是为了加快旨在治疗严重疾病药物的开发和审查，FDA的决定得到了2b期临床试验数据的支持，这意味着它有望在几个月内就获得批准。
患者如何实现获益？
持续三年的新冠疫情，让mRNA技术“声名远播”，更是让人们见识到了核酸疫苗技术在应对流行疾病所起到的重要作用。mRNA能将药物发现拓展到蛋白质之前的基因层面，通过特异性上调或下调靶基因表达，攻克尚无药物治疗的疾病包括遗传疾病和其他难治疾病，也在生物医药界被称为继小分子药物、抗体药物后的“第三次制药浪潮”。2021年《麻省理工科技评论》“全球十大突破性技术”名单之首即为mRNA疫苗。
去年10月份，德国生物技术公司BioNTech联合创始人关于“癌症疫苗即将问世”的采访登上热搜，使得mRNA癌症疫苗再次引发公众关注。那么，mRNA疫苗究竟如何对患者实现临床获益的？与其他肺癌治疗手段相比，mRNA疫苗在成本、安全性、有效性等方面究竟有哪些优势？一系列的问题也是备受市场关注。
对此，何建行指出，肺癌是中国第一高发癌症，其中相当一部分的肺癌发病是由于某些基因突变，最常见的基因突变包括EGFR、ALK、KRAS等，近年来随着精准诊疗和靶向药物的不断发展，因基因突变引起的肺癌患者生存率有所提高，生活质量得到改善。不过随着患者整体生存期的不断延长，也将面临新的临床挑战，如患者服用靶向药一定周期后，依然可能产生新的基因突变或是面临耐药等问题，临床依然有许多未满足的需求亟待创新医疗手段去解决，mRNA肿瘤疫苗是一个重要的方向。
目前，肿瘤的免疫治疗的策略非常多，其中以免疫检查点抑制剂为典型代表，PD-1抗体就是一种成功的免疫检查点抑制剂，目前已使数千万患者从中获益。除此以外，还有免疫检查点激动剂，双靶点特异性抗体等形式，都是通过激活患者免疫系统对肿瘤细胞进行杀伤。但是，以PD-1抗体为例，虽然展示出亮眼的临床肿瘤抑制效果，但是也只对一部分患者有效，且在长期用药后许多患者会产生耐药现象，导致无药可用。
肿瘤疫苗作为新型肿瘤的免疫治疗策略，通过编码肿瘤新抗原并诱导强烈的抗原特异性T细胞激活，不仅可以对肿瘤实施有效的杀伤，同时可以诱导免疫记忆效应，有效改善传统免疫疗法的耐药现象，若与其联合还具有提升患者响应率的潜力。mRNA肿瘤疫苗的抗原选择同时覆盖了肺癌中的多种原发耐药性突变，覆盖大部分肺癌患者，并借助mRNA/LNP可在患者诱导强烈的免疫原性，直接对肿瘤细胞进行杀伤。一方面，激活患者自身的免疫系统，相对于传统的化疗和靶向治疗，副作用小；另一方面，可以很好的解决靶向治疗后期的耐药问题。
“现在我们正在开发的这款mRNA肿瘤疫苗（ABOR2013）刚刚启动IIT研究，目前正在患者招募阶段。根据临床前研究中我们发现ABOR2013可以在小鼠中显著诱导抗原特异性T细胞反应，杀伤因为基因突变产生的肿瘤细胞，显示出强劲的治疗潜力。小鼠耐受性和安全性良好，未见死亡或严重不良反应。基于良好的临床前数据，团队决定正式启动IIT研究，期待不久的将来可以获得更多关于安全性和有效性方面的数据。”何建行说。
mRNA制药存技术壁垒
肿瘤疫苗有多种形式，随着过去三年新冠mRNA疫苗在全球抗疫过程做出巨大贡献，这种全新药物开发技术和治疗手段也为更多人熟悉。相比传统疫苗，mRNA疫苗在免疫原性、安全性、覆盖人群，开发周期以及工业化生产等方面都具有明显优势，被认为是更适合开发肿瘤疫苗的技术手段。
与此同时，由于mRNA药物研发历史很长，过程非常曲折，很长一段时间因为许多技术无法攻克，整个产业经历过很多的停滞，甚至许多质疑。
何建行指出，mRNA制药未来依然还有一段很长的路要求，需要克服许多全新科学和技术挑战。比如，研发者需要让mRNA进入靶组织和细胞，同时避开免疫系统，因为一旦免疫系统被触发，产生的反应可能会限制蛋白质的产生，从而限制mRNA药物的治疗效果。研究人员还需要确保细胞表达足够的蛋白质以达到预期的治疗效果等。
“海外头部mRNA研发公司的经验，mRNA药物研发是一个包涵多学科和技术的综合性工作，一个成熟高效的mRNA技术平台需要由多学科领域的科学家和工程师协同工作，解决包括mRNA生物学、化学、配方与递送、生物信息学和蛋白质工程在内mRNA药物开发领域的特有挑战。”何建行分析道。
但尽管如此，依旧不影响中外企业的布局热情。在国内，mRNA药物研发行业近年来逐渐开始发展，已经涌现出包括艾博生物、斯微生物、云顶新耀等一批已经拥有较为成熟的mRNA技术平台的头部公司，并且在过去三年新冠mRNA疫苗产品的研发过程中进一步夯实和验证了在mRNA药物研发方面的能力。例如，去年10月，艾博生物的新冠mRNA疫苗ARCoV在海外上市，是第一款上市的国内研发mRNA疫苗，公司在mRNA药物开发技术领域的核心能力也得到了验证。这也为进一步探索mRNA技术在肿瘤领域的开发积累了相关经验。
与此同时，新技术的发展也在推动以及提高mRNA药物研发效率等方面提供了一定的助力。何建行指出，AI技术的应用可以大大提高mRNA药物研发效率。比如，使用深度学习模型来预测mRNA的结构，比传统方法更快速和准确，并进一步设计和优化mRNA分子序列，使得mRNA分子作为疫苗具有高抗原的表达或者作为药物具有高蛋白质表达量。借助AI技术，可以对海量的mRNA分子进行快速计算筛选，节省复杂高通量实验筛选的时间和成本，从而更快地发现有潜力的mRNA疫苗或药物。
此外，AI技术还可以从已知的化合物数据中挖掘出新的化合物结构或者优化已有的LNP结构（递送系统），帮助设计新LNP分子和制剂。在mRNA和LNP制备过程中，AI 可以通过机器学习的方法对工艺流程进行分析，帮助提高mRNA和LNP的纯度、稳定性和效力。未来，随着对蛋白质和mRNA分子的序列、结构和功能的不断深入的了解，生成式AI将有可能根据mRNA平台的要求快速设计出全新的具有功能的分子序列用于疫苗或者药物。
“过去三年，广州呼研院对国内的新冠mRNA疫苗开发工作提供了大量的支持，已经取得一些研究成果。下一阶段，如何将这些成果更好应用在包括肿瘤疫苗等创新医疗手段的研发中，帮助我们将临床一线的工作做的更好，为广大肺癌患者提供更多的治疗手段和选择，真正做好肺癌的慢病化管理，甚至有一天实现肿瘤治愈的目标，需要我们临床一线的医学工作者和研发机构共同努力，搭建一个更完整的体系去实现。”何建行说。
