二甲双胍（Metformin）是治疗II型糖尿病的一线药物，可通过抑制肝脏葡萄糖的产生而发挥降糖作用。
早在1957年，二甲双胍便被正式运用于临床治疗糖尿病；在我国也有着超30年的临床运用经验。全球范围内，约有1.5亿人在服用二甲双胍，可谓是目前应用最广泛的口服降糖药之一。
随着科学的不断推进，对二甲双胍的研究从未停止过。除了人们熟知的降糖之外，现阶段发现的药物作用已超过20种，包括：保护心血管、减少超重/肥胖、改善血脂代谢、降低部分肿瘤风险等等。
几乎每个月，二甲双胍就会被发现“可能的新作用”（不信？可以在梅斯医学公众号内检索“二甲双胍”）。因此，医学界的人戏称，“二甲双胍已经不是药了，而是开启宇宙新纪元的钥匙”！
“神药”的药效自然来自其作用机制，最近更新的《二甲双胍临床应用专家共识（2023年版）》中提到，二甲双胍作用的分子机制可能是与通过作用于PEN2，激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），改善肌肉、脂肪及肝脏的能量代谢有关。AMPK是一种重要的细胞能量传感器，对保持细胞营养稳定性至关重要，在治疗糖尿病和癌症等疾病上发挥着重要作用。
近日，来自中国科学院上海药物研究所的研究团队遵循着上述作用机制，发现了二甲双胍又一新疗效——抗焦虑！
这篇发表在Molecular Psychiatry上的研究，揭示了二甲双胍抗焦虑作用的神经机制，依赖于脑内AMPK的激活，凸显了这种主要的抗糖尿病药物作为焦虑症治疗药物的潜力。
https://doi.org/10.1038/s41380-023-02283-w
恐惧和焦虑是对将要到来威胁的适应性防御反应；但在威胁条件下预期反应变得过度或异常，便会导致焦虑症的发生。焦虑症的典型表现是过度焦虑、回避行为以及社会/职业功能受损，甚至会导致严重的残疾。作为最常见的精神健康问题之一，有超过20%的人在一生中受到过焦虑症的困扰。
但一个有趣的现象是，使用二甲双胍治疗2型糖尿病的患者表现出较低的焦虑症发病率。同时，已有动物模型揭示，二甲双胍具有治疗神经退行性疾病的潜力；还可以减轻多种类焦虑样行为，比如脑缺血、胰岛素抵抗和尼古丁戒断等。
那么，二甲双胍是否具有治疗焦虑症的潜力？背后存在着怎样的机制呢？
为了阐明二甲双胍的抗焦虑作用的电路机制，研究者构建了焦虑症小鼠模型，并针对两个边缘脑区——内侧前额叶皮层（mPFC）和腹侧海马体（vHPC）。
果然，研究者发现，与健康对照组小鼠相比，焦虑症组小鼠mPFC中的磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶（p-AMPK）水平显著降低，而vHPC中没有明显的区别。该发现与先前的研究一致，AMPK在焦虑中起到重要作用，即诱发焦虑的因素会导致AMPK磷酸化的减少，从而增加小鼠的焦虑样行为。
小鼠实验方案以及两边缘脑区的AMPK情况
然而，在二甲双胍的急性（腹腔注射，250mg/kg）和慢性（灌胃给药，250mg/kg）给药之后，研究者观察到，二甲双胍能够穿过血-脑屏障，抵达包含mPFC和vHPC在内的大脑区域。在使用二甲双胍的2周后，焦虑症小鼠mPFC中的p-AMPK升高到与对照组持平。
进一步的标准化行为测试显示，二甲双胍能有效缓解小鼠的焦虑行为。具体来说，在高架十字迷宫中，小鼠进入开放臂的时间延长，同时进入的次数也有所增加；在社会互动测试中，小鼠会在互动区停留更多的时间，而减少了在角落停留的时间。
上述发现表明，二甲双胍的使用能提高mPFC中的p-AMPK水平，从而发挥出其抗焦虑的作用。研究者还进一步设计了小鼠实验，证明了二甲双胍的抗焦虑作用是由mPFC AMPK介导的。
二甲双胍的使用升高了AMPK，从而发挥了抗焦虑作用
当然，研究开展到这儿，整条链路也算比较清晰了。但研究者并未止步于此，他们对脑切片中mPFC锥体神经元进行了全细胞膜片钳记录，来探究背后的潜在回路以及mPFC中突触传递。
结果表明，在焦虑症小鼠模型中，自发性抑制性突触后电流（sIPSC）频率明显下降，但自发性兴奋性突触后电流（sEPSCs）的振幅和频率几乎没有变化；服用二甲双胍的2周后，小鼠的sIPSCs的频率却大大增加，sEPSC频率呈轻微下降趋势。
换言之，二甲双胍的治疗纠正了焦虑症小鼠mPFC锥体神经元sIPSC频率的降低，即药物治疗修复了压力引起的锥体神经元抑制性输入损伤。
二甲双胍治疗对脑神经回路的影响
GABA能中间神经元，约占mPFC的20%，在mPFC的抑制性传导中起到了关键作用。深入调查显示，在焦虑症小鼠中，mPFC中GABA能中间神经元的动作电位（APs）发射受到了明显的影响；但二甲双胍的治疗，成功改善了焦虑症小鼠的GABA能中间神经元的AP发射下调。
同时，在GABA能神经元特异性AMPK基因敲除后的小鼠，自发焦虑样行为有所增加，甚至消除了二甲双胍的抗焦虑作用。也就是说，GABA能中间神经元中的AMPK在二甲双胍的抗焦虑作用中担任着关键角色。
到这儿，二甲双胍的具体作用机制就十分明确了：二甲双胍调节了mPFC中GABA能中间神经元中的AMPK，从而缓解了压力引起的焦虑样行为。
整个药物作用机制
在过去的十年里，近一半的焦虑症患者对各种一线药物的反应不足，推动着科学家们去探索更有效的新病理靶点和治疗方法。于是，他们将目光投向了兼顾有效性、安全性和可负担性的“神药”二甲双胍。
在本研究中，研究者发现：AMPK功能障碍会导致mPFC的GABA能传播受损，进而诱发类似焦虑的行为；而二甲双胍或其他药理激动剂能够使AMPK再次活化，恢复脑内的抑制性传播，发挥抗焦虑的作用。
二甲双胍啊二甲双胍，你还有多少惊喜是我们不知道的？
即使距二甲双胍首次合成已过去了101年，但科学家仍无法完全阐明其发挥治疗作用的各种领域以及潜在机制，也期待二甲双胍能给我们带来更多的惊喜！
参考资料：Zhang YM, Zong HC, Qi YB, Chang LL, Gao YN, Zhou T, Yin T, Liu M, Pan KJ, Chen WG, Guo HR, Guo F, Peng YM, Wang M, Feng LY, Zang Y, Li Y, Li J. Anxiolytic effect of antidiabetic metformin is mediated by AMPK activation in mPFC inhibitory neurons. Mol Psychiatry. 2023 Oct 5. doi: 10.1038/s41380-023-02283-w. Epub ahead of print. PMID: 37798418.
