现实版“香妃”!她全身散发着甜香味,竟然得了罕见病--枫糖尿病

出生仅10天、体重2.6KG的小敏(化名)从出生起,浑身就自带一股甜甜的味道。出汗或者尿尿后,身体散发出的那种烧焦的枫糖香味会更加明显,就连洗澡也洗不掉。小敏父母觉得不对劲,前往医院就诊。经过一系列检查和专家会诊,小敏被诊断患上了一种罕见病——枫糖尿病。

枫糖尿症(maple syrup urine disease,MSUD)是一种罕见的常染色体隐性遗传的支链氨基酸代谢病。因患儿尿液中含有大量的支链酮酸衍生物,具有香甜的枫糖气味而得名。MSUD 主要临床特征为发作 性或慢性脑损伤,血浆别异亮氨酸增高有诊断价值。

MSUD于1954年首次报道,发病率存在种族及地域差异。新生儿筛查资料显示,MSUD 患病率美国为1/180000,澳大利亚为1/250000,德国为1/17 978,日本为 1/500000,中国台湾为1/100000,中国大陆为1/139000。枫糖尿症被收录在《第一批罕见病目录》中。


病因

枫糖尿病是一种罕见的遗传代谢性疾病,由于患儿体内支链α-酮酸脱氢酶(branched-chain α-ketoacid dehydrogenase,BCKD) 复合体的先天缺陷,如BCKDHA、BCKDHB、DBT和DLD基因的突变,导致患儿对三种必需氨基酸:亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸(支链氨基酸)的分解代谢出现障碍,体内无法分解,积累起来便会对神经产生毒害作用,尤其是亮氨酸。


临床表现

根据临床表现可将枫糖尿病分为经典型、间歇型、中间型、硫胺素反应型和E3缺乏型,其中以经典型最多见,占75%。中间型和间歇型对硫胺素治疗也有反应。

该病临床表现不均一,主要与BCKD复合体活性降低的程度有关,而BCKD复合体活性是由E1、E2和E3基因的突变所决定。出生后即可发病,患者的尿、汗和耵聍中有特殊的枫糖臭味。临床表现从典型表现到只有轻微症状。

经典型(新生儿型) :出生后24h内婴儿正常,1周后则出现酮症酸中毒症状,表现为喂食困难、呕吐、代谢性酸中毒及神经系统受损表现。如惊厥、肌张力增高,甚至肌肉强直,呈角弓反张状,也可肌张力增高与松弛交替出现,嗜睡或昏迷。患者可有低血糖,但惊厥和昏迷并非低血糖所致,因为低血糖纠正后,这些症状并无改善。如果未得到正确诊断和治疗,患者常在数周或数月内死亡。经典型是枫糖尿病中最严重的,也是最常见的一种类型。即使经治疗而存活,也可有智力低下和神经系统受损的后遗症。此型在Mennonite人群中常见。

间歇型 :此型病人常在应激情况下而诱发,如手术、感染和频繁呕吐等。发作时临床表现与经典型相似,并有共济失调,但这型病人BCKD复合体活性残留比典型型者高,8%~10%的病人可接近正常,故症状较轻,严重者也可于发作后死亡。间歇发作时血和尿内支链氨基酸浓度增高,伴低血糖、低钾血症、高氨血症、酮症和酸中毒。MRT检查时T2相双侧苍白球呈高信号改变。

中间型 :在新生儿期尿中也有枫糖臭味和轻微症状,以后在患其他疾病时而诱发枫糖尿病。主要是神经系统受累的症状和体征,与经典型相同,但较轻,对用大剂量维生素B1治疗有反应。

维生素B(硫胺素)反应型 :维生素B1是BCKD复合体的辅酶,当BCKD复合体因E1、E2和E3基因突变而活性降低时,则需要大量以焦磷酸硫胺素为主组成的辅酶。临床表现也较轻,对大剂量(200mg/24h)维生素B1治疗3周才显示出疗效,但也有婴儿患者只要用维生素B1 10mg即有效。

二氢脂酰脱氢酶(E3)缺乏型 :此型由于BCKD复合体特异性激酶缺乏,这种激酶为所有α-酮酸脱氢酶复合体所共有,故除BCKD复合体活性降低外,还有丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶功能受损而引起新生儿发生有机酸中毒,患儿出生时正常,后出现全身松弛,肌张力低下,进行性共济失调和严重的神经受损症状和体征,可在儿童期死亡。


辅助检查

1、新生儿筛查或高危筛查,血L-亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸增高,L-别异亮氨酸(L-alloisoleucine)增高,急性期尤为显著。

2、尿有机酸分析,a-酮异戊酸、a-羟异戊酸浓度增高,在急性期显著增高。

3、常规检验,患儿急性期合并低血糖、高血氨、电解质紊乱及代谢性酸中毒。

4、酶学检测,成纤维细胞、淋巴细胞支链酮酸脱氢酶复合物活性降低。

5、基因分析,可采用Sanger或高通量测序,对枫糖尿症相关基因进行变异分析。酸的昼夜变化是该病的代谢特征。


诊断

根据患者临床症状、血支链氨基酸(L-亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、L-别异亮氨酸)增高,尿有机酸(a-酮异戊酸、a-羟异戊酸)增高,结合基因分析可明确诊断并分型。


治疗

1、饮食治疗 是枫糖尿症的主要治疗方法,限制食物中L-亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的摄入,将血中支链氨基酸浓度控制在合理范围内。为保证蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素及矿物质的支持,可选用治疗枫糖尿症专用配方奶粉或氨基酸配方。

2、急性期代谢危象的治疗 严重代谢紊乱损害神经系统功能,危及生命,应积极治疗,促进体内毒性代谢产物的排泄,提供足够的营养物质,促进机体的合成代谢,抑制分解代谢。

(1)血液透析或血浆置换。

(2)全静脉营养,可用去除支链氨基酸的标准全静脉营养液。

(3)静脉滴注胰岛素和含葡萄糖的电解质溶液,使血支链氨基酸及其酮酸保持在低水平。

(4)鼻饲高热量的无支链氨基酸流质饮食,以保证营养。亮氨酸、缬氨酸均为必需氨基酸,无蛋白饮食状态不宜超过24h,24h后应从0.3g/kg·d开始给予少量天然蛋白质。

(5)药物:对硫胺素有效型的患者,应给予维生素B1 100~1000mg/d。急性代谢危象期可使用基因重组人生长激素0.1~0.15U/kg·d皮下注射,以减少组织蛋白分解,促进蛋白质合成。

(6)肝移植:对于饮食及药物治疗控制不良的经典型枫糖尿症患儿,可考虑肝移植。


参考资料:

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2. Blackburn PR, Gass JM, Vairo FPE, Farnham KM, Atwal HK, Macklin S, Klee EW, Atwal PS. Maple syrup urine disease: mechanisms and management. Appl Clin Genet. 2017 Sep 6;10:57-66. doi: 10.2147/TACG.S125962. PMID: 28919799; PMCID: PMC5593394.

3. 杨彩飞,陈涛,雷小光,刘月仙,许梦圆,杨丹.枫糖尿病的研究进展[J].中华医学遗传学杂志,2019,036(007):737-741

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