圣犹达儿童研究医院的科学家们发现了NLRP12的关键开关，它在导致红细胞破裂的疾病中导致先天免疫细胞死亡，这可能引发炎症和多器官衰竭。
(从左至右)通讯作者Thirumala-Devi Kanneganti博士，共同第一作者Balamurugan Sundaram博士和Nagakannan Pandian博士
研究人员发现，NLRP12是一种先天免疫模式识别受体，在血红素与其他细胞损伤或感染相结合时，是诱导炎症细胞死亡和病理的关键分子。这一发现为预防某些疾病的发病提供了一个新的潜在药物靶点。
这项研究发表在《细胞》杂志上。
许多传染病和炎症性疾病，包括疟疾或SARS-CoV-2病毒感染和镰状细胞病，都会导致红细胞分裂并泄漏其内容物。这个过程，即溶血，能释放血红蛋白。在血液中，血红蛋白分解成一种叫做血红素的物质。
第一作者Balamurugan Sundaram博士说，“几十年来，科学家们已经知道溶血会导致器官损伤，但驱动疾病病理的潜在机制尚不清楚，”现在研究人员在先天免疫传感器NLRP12蛋白中找到了答案。
文章通讯作者Thirumala-Devi Kanneganti博士说:“NLR家族含有多年来已知在疾病中起重要作用的蛋白质，但这些蛋白质对激活的反应以及这如何影响病理仍然是一个谜。经过长达20年的寻找NLRP12的触发因素及其激活的特定信号通路，我们发现血红素与感染或细胞损伤的特定成分相结合，可以激活NLRP12，从而驱动炎症细胞死亡和疾病病理。”
NLRP12是溶血和炎症细胞死亡之间的桥梁
研究小组发现NLRP12是驱动血红素诱导的炎症细胞死亡反应的关键先天免疫分子。但单靠血红素不足以诱导NLRP12表达并启动随后的细胞死亡过程。另一种同步的成分，如感染，病原体相关分子模式(PAMP)，或细胞损伤，如细胞因子释放，也是触发NLRP12产生和细胞死亡所必需的。这些组合在感染和疾病期间很常见。
“我们发现，当血红素与其他一些PAMPs或细胞因子(如TNF)结合时，它是非常致命的，两种信号进入细胞，然后NLRP12结合许多其他蛋白质作为组织者来驱动细胞死亡。”
研究人员表明，NLRP12招募这些其他分子来创建PANoptosome，这是一种细胞死亡复合体，可诱导一种称为PANoptosis的先天免疫炎性细胞死亡形式。PANoptosome含有几种细胞死亡诱导分子，包括炎性小体，PANoptosome成分caspase-8和RIPK3是NLRP12激活下游驱动PANoptosis的核心。PANoptosis的过度激活可导致炎症性疾病。因此，NLRP12是溶血到炎症性疾病的直接桥梁。
将炎症细胞死亡和病理联系起来
研究人员还发现，NLRP12在各种疾病患者中高度表达，包括镰状细胞病和疟疾等传统的溶血性疾病，以及SARS-CoV-2、流感和细菌性肺炎等感染。当研究人员敲除小鼠的Nlrp12基因后，它们在溶血疾病模型中不再屈服于器官损伤。综上所述，结果表明nlrp12介导的PANoptosis是发病率和死亡率的关键驱动因素。
Sundaram说:“在这项研究中，我们发现NLRP12可能作为药物靶点，在溶血过程中减少疾病病理，无论是溶血还是其他疾病，因为它的缺失降低了死亡率和减少了组织损伤。”
Kanneganti补充说:“除了对先天免疫和细胞死亡领域的基本贡献之外，这项研究还确定了一个可药物靶点，可以直接减少由感染和溶血性疾病引起的器官损伤炎症。”
参考文献
NLRP12-PANoptosome activates PANoptosis and pathology in response to heme and PAMPs
