Cell重磅：从癌症幸存者身上发现了超级T细胞，多管齐下，全面清除癌细胞

发布于:免疫学研究 2023-07-27 2412

人类的身体就像是一个没有硝烟的战场，除了细菌、病毒这些入侵者，还有来自家阵营的“叛徒”——癌细胞。随着医学的发展，科学家们逐渐意识到免疫系统才是对抗肿瘤和癌症最锋利的武器，癌症免疫疗法也由此诞生。

免疫系统中的T细胞可以靶向杀伤肿瘤组织并在肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗后清除实体肿癌。TIL细胞疗法指将肿瘤组织中浸润的T细胞分离出来，在体外进行刺激扩增后，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答，以此治疗原发或继发肿瘤。

2023年7月24日，英国卡迪夫大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Targeting of multiple tumor-associated antigens by individual T cell receptors during successful cancer immunotherapy 的研究论文。

该研究在成功清除肿瘤细胞的晚期实体瘤患者中发现了一种“超级”杀伤性T细胞。这种占主导地位的、成功的杀伤性T细胞能够“多管齐下”地同时识别多种肿瘤相关抗原，而在此之前，科学家们一直认为单个杀伤性T细胞只能识别一种癌抗原靶标。

虽然癌细胞很善于伪装自己，但人体免疫系统也并非浪得虚名，它可以通过多种方式揪出这些“叛徒”。其中，人白细胞抗原I类（HLA-I）以短肽的形式呈递在细胞表面，这些肽-HLA分子被细胞毒性T淋巴细胞（CTL）表面的T细胞受体（TCR）识别，以此区分正常细胞和癌细胞。

近年来，CTL区分健康细胞蛋白质组和癌细胞蛋白质组的能力已被应用于免疫检查点阻断疗法和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗，并成功诱导了实体瘤的完全缓解。然而，在成功的癌症免疫治疗过程中，T细胞靶向的肿瘤抗原和表位在很大程度上仍然未知。

在这项最新研究中，研究团队对在丹麦赫列夫国家癌症免疫治疗中心（CCIT-DK）接受TIL治疗的晚期实体癌患者进行了研究。TIL疗法从患者的肿瘤中提取淋巴细胞，然后在实验室中将其大量培养扩增，然后将它们输送回患者体内，帮助免疫系统杀死癌细胞。

接受了TIL治疗的癌症幸存者的T细胞可以识别多种癌细胞类型

CCIT-DK是欧洲TIL治疗的先驱倡导者。在过去十年进行的I/II期临床试验中，有31名患者接受了TIL治疗，并且给予这些患者的TIL细胞都是T淋巴细胞。研究团队找到了那些被成功清除了癌细胞的康复患者，并试图找出治疗成功的原因。

研究团队复苏了此前保存的这些患者的肿瘤细胞样本，并将其与这些康复患者身上取下的血细胞共培养，以此观察哪些T细胞有反应。他们发现，癌症幸存者在清除癌症一年后，对自身肿瘤细胞样本仍然表现出非常强烈的杀伤性T细胞反应。

癌症幸存者的T细胞克隆可以识别多种肿瘤相关抗原

然后，研究团队进一步确定这些杀伤性T细胞如何区分癌细胞和正常细胞：通过机器算法，研究团队能够根据T细胞的反应以及健康细胞与癌细胞之间已知的蛋白质差异，成功预测出癌症特异性T细胞的识别对象是什么。他们发现，这些康复的癌症患者中存在一类特殊形式的T细胞，它们可以“多管齐下”地识别多种癌细胞抗原。这颠覆了以往的认知——此前科学家们一直认为单个杀伤性T细胞只能识别一种癌抗原靶标。

多管齐下T细胞对Melan A、BST2和IMP2的识别是叠加的，可以提高对癌细胞的识别并防止癌症逃逸

此外，与三种抗原结合的TCR的原子结构揭示了共享的x-x-x-A/G-I/L-G-I-x-x-x识别基序的重要性。不仅如此，每个多管齐下的抗原表位都可以激活其他的特异性T细胞，并且多管齐下的杀伤性T细胞在TIL治疗的黑色素瘤患者中非常丰富。

多表位靶向允许单个T细胞同时以几种方式攻击癌症，与传统T细胞对单个表位的识别相比，这种多管齐下的T细胞表现出对癌细胞的卓越识别，使它们成为未来免疫疗法开发的有吸引力的候选者。

通过单个TCR识别三个不同的肿瘤相关表位

论文通讯作者 Andy Sewell 教授表示，这些多管齐下的杀伤性T细胞在识别癌细胞方面比普通的抗癌杀伤性T细胞要好得多。此外，同时对多种癌症相关蛋白做出反应的能力意味着这些T细胞可以对大多数类型的癌症做出反应。更重要的是，虽然目前发现的康复患者的数量很少，但这些多管齐下T细胞很可能指明一条治愈癌症的新道路！