因本科学历被歧视，克努森坚持30年，最终发明了新一代「神药」司美格鲁肽

发布于:生物人物访谈 2023-11-21 2968

在人类医学史上，很少有一种药物像司美格鲁肽一样「出道即巅峰」。如果说 PD-1 抑制剂颠覆了癌症治疗，那 GLP-1 类药物则彻底改变了代谢疾病治疗领域。

马斯克为司美格鲁肽注射剂（Ozemipic）「带货」

图片来源：X

由于其「减肥药」的功用，司美格鲁肽在市场上大受追捧。马斯克曾表示自己在使用司美格鲁肽控制体重，迅速掉秤 26 斤。研发出这款药物的丹麦药厂--诺和诺德，凭借司美格鲁肽也在今年创下了市值新高，甚至已经超过了丹麦 GDP，是名副其实的「富可敌国」。

但就是这样一类划时代的药物，背后却是一位没有博士学位的科学家。今天，就让我们走进「小白科学家」罗蒂 · 比耶尔 · 克努森（Lotte Bjerre Knudsen）的精彩人生。

「他们都走了」

1991 年，年轻的克努森怀揣着梦想来到了诺和诺德 (Novo Nordisk)。这位刚刚本科毕业两年的科学小白，阴差阳错地加入了一个名为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的项目组。

对于只有本科学位的克努森，GLP-1 的作用原理有些高深复杂。她唯一能做的就是担任一线实验员，在领导的安排下进行最基础的生化实验。这样度过平凡的两年后，克努森怀孕了，当她腹中的生命开始孕育时，命运的齿轮也开始转动。

休完产假的克努森回到公司后，发现曾经繁忙的实验室空空如也，办公室那些熟悉的老面孔都不见了。恍惚的克努森在实验室的过道上碰到了一个戴着黑框眼镜的高个子年轻人。他叫麦兹 · 汤姆森（Mads Krogsgaard Thomsen），是克努森新的领导。克努森从他口中得知，GLP-1 项目组因为研发不力早已「人去楼空」，她的老同事、老领导，甚至领导的领导全都另谋高就去了。

汤姆森对克努森说：「你来搞清楚 GLP-1 后面应该怎么办，我们别无选择」。

本科毕业五年、刚刚休完产假的克努森成为了诺和诺德公司里面最了解「GLP-1」的人。就这样，她理所应当成为了项目的负责人。

现任诺和诺德基金会 CEO 麦兹 · 汤姆森

图片来源：MedWatch

菜鸟本科生的逆袭

GLP-1 是一个早就被发现的靶点。但 GLP-1 在体内极短的半衰期让它的成药性成为了最大的问题。大量药企在追寻稳定 GLP-1 类似物的道路上败下阵来，克努森原来的团队同样如此。但就是这样一个让无数顶尖科学家折戟的世界难题，却突然落在了克努森这位菜鸟实验员头上。

「绝望」与「无助」，是克努森回到工作岗位后最先要面对的困境。在重启 GLP-1 项目的初期，克努森不知道该找谁讨论，也对 GLP-1 项目的未来深感担忧。但她很快就调整好自己的情绪，花了几个月的时间，仔细研读了团队之前所做的工作，并整理出了几个可以延长 GLP-1 药物体内半衰期的思路。

可有了思路的克努森马上又遇到了另外一个问题--新招募进来的科学家因为克努森只是个小小本科生而看不起她。没有学历与资历的克努森在冷眼中举步维艰。

直到 1996 年，整个 GLP-1 项目进展缓慢。此时诺和诺德凭借胰岛素已经在糖尿病领域站稳脚跟，也不想再为了一款「不如胰岛素」的难以成药药物投入更多的资源。高层给 GLP-1 下了最后通牒，如果一年内搞不出稳定的 GLP-1 药物，整个项目将被关停。

克努森决定孤注一掷，她把所有的宝都压在了对 GLP-1 进行修饰上。通过给 GLP-1 添加脂肪酸以结合白蛋白，GLP-1 在体内的半衰期能够得到显著延长。此前克努森团队就在这个方向上进行了很多尝试，但水溶性问题使得其无法成为一款可以用于临床的药物。

背水一战的克努森跟领导要了两位化学家，在这个思路上进行了最后的攻坚。而这两位化学家也不负众望，终于让克努森团队得到了一款水溶性、稳定性具佳的药物。在这个药物上进行进一步优化后，一款名为利拉鲁肽 (liraglutide) 药物诞生了。这款药物能够激发 GLP-1 受体，并在体内拥有着 12 个小时的半衰期。

最后的成功

利拉鲁肽（Liraglutide) 诞生于 1997 年，但其获得 FDA 的批准是 2010 年，比礼来的艾塞那肽更迟。其中的酸楚，克努森体会最深。

利拉鲁肽

图片来源：PMLive

在利拉鲁肽诞生后，研究人员迅速进行了动物实验，却很快观察到了升高的甲状腺癌发病率。诺和诺德一度因为安全性想要放弃利拉鲁肽的后续研究。但克努森通过大量的文献调研，认为啮齿类动物中的副作用是因为其更高的滤泡旁细胞数量导致的。灵长类因为滤泡旁细胞更少，很有可能不会有这样的问题。

为此，克努森带领团队花费了数年验证了这个理论，项目才得以进入临床阶段。但由于临床团队不合理的剂量设置，导致早期临床没收获到理想的试验结果。

可是当项目组回过头来想要更改剂量时，发现诺和诺德的所有工厂都被胰岛素排满。GLP-1 项目组没办法找到一个工厂为自己生产用于临床试验的药物。而以当时胰岛素在诺和诺德的地位，将胰岛素的产能释放给 GLP-1 难于登天。利拉鲁肽的研发再次陷入困境，直到礼来的 GLP-1 药物艾塞那肽后来居上，在 2005 年获得 FDA 批准，诺和诺德才恍然大悟，重新重视起了利拉鲁肽。克努森再度被委以重任，她需要以最快的速度将利拉鲁肽推向市场。

可这一年，克努森失去了她的丈夫，她的孩子才 11 岁。就像 11 年前，身为新晋母亲的克努森扛起 GLP-1 研发的大旗一样，2005 年克努森再度扛起了 GLP-1 上市的大旗。

通过数年的努力，坚持不懈的克努森再一次成功了。2010 年 1 月的一个午夜，汤姆森收到了 FDA 的通知，利拉鲁肽获批用于 2 型糖尿病治疗。他很快将消息分享给了克努森，两人欣喜若狂。近 20 年的坚持终于有了回报。利拉鲁肽凭借着自身优秀的药效很快成为市场上销量第一的 GLP-1 药物。

而克努森并没有止步于此。她还记得 15 年的一个实验数据，那就是过度表达 GLP-1 的大鼠食欲显著低于对照组，这意味着 GLP-1 还可以某种方式干扰生物的食欲，利拉鲁肽很可能是一种极佳的减肥药。早年间肥胖并不是像如今这般严重的减肥问题，所以 GLP-1 在减肥领域的应用进展缓慢。

随着利拉鲁肽的获批，克努森知道机会来了。她再次加入了利拉鲁肽在减肥领域的战场，并成功在 2014 年获得了 FDA 的批准。而诺和诺德的第二代 GLP-1 药物司美格鲁肽，也在 2017 年获批，剑指药王宝座。