正值春节，很多人都开起了吃吃吃模式，正所谓每逢佳节胖三斤。但是“养膘容易，减肥难”！这种对于肥胖人群而言更为痛苦：吃了长肉 OR 只能眼巴巴看着别人大快朵颐，从来都是内心煎熬的两难抉择。
当面对GLP-1受体激动剂司美格鲁肽“不节食不运动，轻轻松松瘦20斤，每周仅注射一次”这样的宣传语时，试问谁能不心动？于是乎，司美格鲁肽成为了众多减肥人士梦寐以求的神药，甚至多国陷入了供应短缺的状态。
但是诸多疑问也随之出现：每周注射一次会不会过于频繁？减肥效果会不会出现反弹？有没有更合适的治疗策略？
近日，Amgen的研究人员在Nature Metabolism期刊发表了相关研究成果[1]，表明新开发的GIPR/GLP-1R双特异性分子——AMG 133，能够有效减轻雄性肥胖小鼠和食蟹猴体重并改善代谢健康。临床试验结果表明：肥胖患者只需每月一针，接受高剂量AMG 133治疗85天后，体重可降低14.5%（约26斤），且在停药后150天，仍可维持体重降低11.2%。
DOI: 10.1038/s42255-023-00966-w
AMG 133与GLP-1、GIP的区别
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是肠道来源的肠促胰岛素，可增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，已被证明在体重调节中发挥重要作用。此外，GLP-1还具有维持饱腹感的功能，而GIP则有促进脂质储存和代谢调节的功能。
基于GLP-1、GIP的药物已经用于2型糖尿病和肥胖治疗，例如司美格鲁肽（GLP-1受体激动剂）、替尔泊肽（GLP-1/GIP受体双重激动剂）等，不仅可以有效减重，还可以改善心血管健康。但依旧存在着缺点：如通常接受GLP-1受体激动剂治疗的患者在停药之后体重会出现反弹、患者需要接受多次给药等。对此，研发可针对多个肠促胰岛素通路的单分子多特异性激动肽已成为减肥及治疗2型糖尿病的潜在治疗策略。
AMG 133应运而生！
AMG 133是一种优化的GIPR/GLP-1R双特异性分子，由全人源单克隆抗GIPR抗体与两个GLP-1类似物激动剂多肽缀合而成。
图1：AMG 133结构及体外活性情况
让我们一起看看AMG 133对肥胖小鼠和肥胖食蟹猴以及肥胖患者的治疗效果吧！
临床前研究及I期临床研究均表明：AMG 133 能有效减重且不反弹
研究人员给予肥胖小鼠2 mg/kg药物，发现小鼠体重在24h时体重下降最多，且在注射216h内依然存在着减重效果；注射4h后开始观察到降糖作用，且这一效果可以持续144h，此外，还发现小鼠食物摄入量显著降低，血糖、血浆胰岛素水平以及脂质水平均显著降低。
进一步，研究人员对肥胖食蟹猴开展了实验，每周皮下注射0.25 mg/kg或0.75 mg/kg AMG 133，持续6周注射可以显著降低肥胖食蟹猴体重、血糖、血浆胰岛素水平和脂质水平，且肥胖食蟹猴食物摄入量减少。治疗期结束后，接受0.25 mg/kg或0.75 mg/kg AMG 133注射的肥胖食蟹猴体重降低了11%-13%。
综上所述，AMG 133可以有效降低肥胖小鼠及肥胖食蟹猴的体重、血糖、血浆胰岛素水平以及脂质水平，还可以减少食物摄入量。
图2：AMG 133治疗后肥胖小鼠体重及代谢指标表达情况
DOI: 10.1038/s42255-023-00966-w
图3：AMG 133治疗后肥胖食蟹猴体重及代谢指标表达情况
DOI: 10.1038/s42255-023-00966-w
在针对肥胖患者的1期随机、双盲、安慰剂对照的临床研究（NCT04478708）中，肥胖症参与者接受了不同剂量的AMG 133注射，在单剂量递增队列中，AMG 133的剂量范围从21mg至840mg。在多剂量递增队列中，AMG 133的剂量范围从140mg至420mg，每30天接受一次治疗。
试验结果显示，在多剂量递增队列中，患者的体重，BMI和腰围均出现剂量依赖性下降。接受最高剂量AMG 133治疗的患者在85天时体重平均降低14.5%（约26斤）。在这里值得一提的是，接受高剂量AMG 133治疗的患者，在停药150天后，仍然维持体重减轻超过11.2%，显示了AMG 133的持久疗效。
图4：AMG 133治疗后人体代谢和炎症指标变化情况
DOI: 10.1038/s42255-023-00966-w
而在药物安全性方面，AMG 133的安全性与GLP-1受体激动剂及GLP-1/GIP受体双重激动剂类似，最常见的是胃肠道相关不良事件，包括恶心和呕吐，但其严重程度较轻微，且未观察到随着剂量增加的相关不良事件。
小结
AMG 133不同于单一的GLP-1受体激动剂等药物，它结合多个分子，可以同时靶控多条作用通路，不仅减重，还可以减少进食，降低热量摄入，可谓是从源头杜绝肥胖可能性。
当然，目前其还刚处于临床试验中，距离正式面世还有一些挑战，当前已进入II期临床试验中，相信在未来的一段时间里将会公布其进一步治疗效果！
参考文献：
[1] Véniant MM, Lu SC, Atangan L, et al. A GIPR antagonist conjugated to GLP-1 analogues promotes weight loss with improved metabolic parameters in preclinical and phase 1 settings. Nat Metab. Published online February 5, 2024. doi:10.1038/s42255-023-00966-w
