近日，在波士顿举行的2023年国际干细胞研究学会（ISSCR 2023）年会中出现了在科学会议上罕见的一幕，大波研究生与博士后聚集、溢满整个会议室，人数之多甚至需要主办单位强制要求离开，而他们的热情聚集只为听一位再生医学领域专家的演讲——抗衰老明星初创公司Altos Labs的创始科学家兼主任Juan Carlos Izpisua Belmonte博士。目标是让“细胞返老还童”的Altos Labs在去年获得30亿美元的融资，其所专注开发的抗衰老疗法也成为业内关注的焦点。药明康德内容团队将结合全球知名科技媒体《麻省理工科技评论》近期关于Izpisua Belmonte博士在ISSCR 2023当中的报道与公开资料，向读者介绍近期抗衰老疗法的进展。
▲Richard Klausner博士在2020药明康德全球论坛分享细胞疗法开发的洞见
世界上最长寿的实验大鼠
今年2月，47个月大的西玛（Sima）超越科学文献上所记载最年长Sprague-Dawley大鼠的年龄（45.5个月），成为世界上最长寿的实验大鼠。而科学家相信，这是因为西玛接受了来自年轻动物的血浆组分疗法（plasma fraction treatment）的缘故。早在几十年前，异源慢性亲体共生（heterochronic parabiosis）研究结果便显示，当将年老和年幼小鼠的血液循环联系在一起，并促使它们的血液混合，年轻血液可以使衰老小鼠年轻化，反之亦然——年老血液使年轻小鼠衰老。
根据卫报（The Guardian）报道，截至今年2月，和西玛一同接受经纯化浓缩、来自年轻血浆组分（E5）治疗的共8只大鼠存活了38-47个月，而仅接受生理食盐水注射的对照大鼠则存活了34-38个月（大鼠一般平均寿命为2-3年）。这些接受E5治疗的大鼠不仅寿命延长，其爪子抓握的力度也有显著进步。而在另一项来自加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA）研究人员的类似实验亦发现，接受年轻血浆成分大鼠的肝脏、血液、心脏以及下丘脑（hypothalamus）的功能获得改善。此外，科学家也观察到大鼠的认知功能以及许多相关生化与生理生物标志物的进步，显示年轻血浆组分疗法具有潜在逆转老化的效果。
表观遗传变化检视组织年龄
然而，年轻血浆组分是如何改善大鼠的器官功能并延长其寿命的呢？在过去科学家们便发现，随着生物机体的老化，细胞内的遗传物质会变得不稳定，基因组上也会有很多表观遗传学的修饰。这些变化就像树木的年轮一样，忠实地记录着这些细胞的年龄——这也被称为细胞内的“衰老时钟”。在过去的研究中，生物学家们已能精准地评估这些变化，并以此为据准确地预测出细胞的年龄。一部分科学家认为，正是这些累积的变化使细胞的功能降低，从而导致我们变老。
从593个不同年龄的大鼠样品中，UCLA的研究人员根据组织的DNA甲基化（表观遗传变化的一种）特征，建立、验证了不同组织的“表观遗传时钟（epigenetic clocks）”，据此可通过分析各组织的表观遗传特征来推断相对应的生理年龄。科学家们发现，年长大鼠在接受年轻血浆治疗后，其肝脏、血液、心脏与下丘脑的表观遗传年龄下降，分别年轻了73.4%（范围：63%-81%）、52%（范围：47%-56%）、52%（范围：40%-74%）与11%（范围：1%-20%），亦即年轻血浆治疗可造成大鼠组织的表观遗传变化，使其特征与年轻组织更为接近。去年5月，发布在《自然》子刊Nature Aging的一篇使用原代人类细胞为模型的研究发现，表观遗传衰老不同于细胞衰老（cellular senescence）、端粒磨损和基因组不稳定，但它与细胞的营养感应、线粒体活性和干细胞组成息息相关。
细胞重编程是“返老还童”的关键？
那么这是否意味着，只要通过改变细胞的表观遗传特征，就有可能开发出让器官组织变年轻的疗法？重编程就是这样一种能够重置表观基因组的技术，它可以将DNA上被翻转到错误位置的化学标记翻转回来，使细胞“回春”。Izpisua Belmonte博士在ISSCR大会上便展示，通过使用山中因子（Yamanaka factors）蛋白治疗的小鼠细胞拥有较佳的应激反应来对抗外来环境的破坏，表现得“更为年轻”。山中因子指的是由山中伸弥博士团队发现的4个基因，当这些基因被引入成人细胞时会促使其进行重编程，并转化为具有胚胎时期分化能力的干细胞。
在其中的一项实验当中，Izpisua Belmonte博士团队成员给予小鼠使用超高、可致命剂量的止痛药对乙酰氨基酚（acetaminophen）。然而若是给予小鼠山中因子蛋白治疗，有约一半小鼠可以存活下来，降低约50%的死亡率。此外，在另一项实验中，研究团队还让突变小鼠食用高脂肪食物使其变得肥胖，然而若给予这些小鼠短暂剂量的山中因子蛋白则可避免肥胖的产生。也就是说，通过某种尚不清楚的机制，山中因子蛋白的治疗似乎能够防止脂肪组织的增加。
有些学者怀疑随着个体衰老会导致我们的细胞失去对一些所谓“垃圾DNA”的控制，这些垃圾DNA占我们基因组的45%。这种DNA是被称为转座因子（transposable elements）的残基，或跳跃基因，它们有点像病毒能够自我复制，其所造成的DNA变化可能是造成许多健康问题的来源，而表观遗传的修饰则可能对其进行抑制。根据尚未发表的数据，Izpisua Belmonte博士指出其团队通过使用一种遗传学药物能够抑制称之为LINE-1的转座因子，LINE-1占了人类遗传密码18%。对LINE-1的抑制与进行重编程治疗的结果相当，皆可使小鼠的软骨“年轻化”。
然而，细胞重编程或相关疗法是否正如所宣称的具有治疗各式老化疾病的潜力？部分学者持保留的态度。生物学家Lluis Montoliu博士认为我们不该对这类疗法存有不切实际的期待，一切需等待最终科研报告的发布才能下定论。
在2020年药明康德全球论坛上，细胞重编程技术的积极支持者、Altos Labs的首席科学官、美国国家癌症研究所的前所长Richard Klausner博士表示，这项技术最具有想象空间的前景不是延长寿命，而是“疾病逆转”——各种与年龄、衰老相关的疾病可能都只需要用同一种治疗方法就能根治，这可能对未来的医药行业造成天翻地覆的改变！
尽管抗衰老疗法距离能在人类应用还有一段距离，也有许多问题尚待解决，但这些前沿科学结果使得我们距离“健康老化”的盼望又更进一步，让我们期待科学家在不远的未来能够带来更多突破，增进大众福祉。
