你在哪个瞬间突然觉得自己老了？是否也是“在照镜子整理头发的时候，突然发现自己多了根白发”的那一瞬间？
“白发三千丈，缘愁似个长。不知明镜里，何处得秋霜。”随着生活和工作压力的增加，不少人未老却先白了头，白发似乎来得很早很突然。这白发一多，就更易发愁；愁绪一多，头发白得更厉害，属于是恶性循环了。
究竟为何头发会变白？除了染发，真没有其他办法能使头发“返白还黑”了嘛？
近日，来自美国纽约大学的研究团队在Nature上发表的重磅研究Dedifferentiation maintains melanocyte stem cells in a dynamic niche揭示了头发变白的机制——
黑色素细胞干细胞（McSC）被形象地称为YO-YO细胞，呈现出动态变化的状态，可以在毛囊干细胞和过渡扩充细胞之间转化，具有“可逆性”的特点，从而实现毛发的上色；但随着年龄的增长，McSC数量上升导致其会出现被“卡住”的情况，无法回到原位，生成的色素细胞变少，自然会导致头发变灰甚至变白。
换个方向想，要是能解救“卡住”的McSC，让它继续自己的YO-YO之路，找回给头发染色的能力，岂不是能够实现白发逆转为黑发（无需染发）！
https://doi.org/10.1038/s41586-023-05960-6
在了解白发的形成过程之前，小编需要先为大家介绍个医学领域“爆火”的概念——干细胞（Stem Cell）。
细胞是人体最小的结构和功能单位，所有的细胞都是由干细胞分化而来的；而哺乳动物的组织再生以及自我修复，也主要取决于成体干细胞的分化能力。
通常理解下，一个未分化的干细胞会导向两种结局：一是通过自我更新来维持自身；二是进入过渡扩增（TA）的中间分化状态，最终在组织再生过程中产生功能分化的细胞。不过，无论是哪一种，干细胞分化往往被视为“单向”的。
而在以往的认知中，科学家们以为“负责毛发色素沉着”的McSC和所有其他的干细胞类似——McSC通常位于休止期毛囊（HFs）的隆起区和毛胚区，分别被毛囊上皮干细胞和祖细胞包绕着，共同构成了McSC的生态位；当进入生长期时，McSC分化出黑色素细胞，迁移至毛球处，并在那里产生黑色素，使头发保持黑色。
但真实情况果真如此？
为了探究头发变白的真实机制，研究者采用3D活体成像和单细胞RNA测序技术对小鼠的McSC进行了持续观察，结果出乎意料。
McSC的分化竟然不是单向的，而是处于一种独特的、可逆性的YO-YO式移动状态！
McSC的移动轨迹
研究者观察到，在毛囊休止期（Telogen），大多数McSC位于毛胚区（即下图中的Hair germ），仅有少数会出现在隆起区（即下图中的Bulge）。这个时期，McSC处于未分化状态。
但一旦进入了毛囊生长初期（Anagen onset），McSC竟开始向下移动；与此同时，McSC的成熟状态也随着位置的变化而发生改变。
到了毛囊生长中后期（Mid-to-late anagen），McSC会一直移动至毛囊底部的毛球（即下图中的Hair bulb）处，并分化成为成熟的色素细胞，实现色素沉着，使得头发变为黑色。
McSC的移动以及染黑过程
有意思的来了！当完成了上述的过程之后，McSC不仅重新回到了毛胚区，还实现了“返老还童”，即返回到干细胞状态，等待下一次毛发生长期。
McSC的这种YO-YO分化过程与此前的所有干细胞均不同，这个循环往复的过程甚至持续了两年之久，几乎接近于小鼠成年后的寿命，保证了“朝如青丝”。
那么，“暮成雪”是如何形成的呢？
在以往的研究中，科学家发现McSC会比其他的成体干细胞更早失效，导致白头发的出现往往早于器官及系统的衰老。这背后的原因，也和上述提到的YO-YO分化过程有着紧密的联系——事实上，McSC在上下移动的过程中很容易受到损害，具有脆弱性。
随着小鼠年龄的增长，而毛囊也经历了多轮周期的生长，越来越多“上上下下”的McSC细胞会卡在隆起区，无法移动到更深的毛胚区。
这意味着，McSC没有进入过渡扩增状态的环境，自然没有办法分化成为黑色素细胞。色素细胞减少了，头发着色无法实现，最终导致了白头发的形成。
白头发的形成过程
为了确认这一过程，研究者通过反复脱毛来加速毛囊的老化。与先前研究一致，毛囊中的McSC出现了明显的损失，更多的McSC分散到隆起区，而不是紧紧地聚集在毛胚区。数据显示，在经过反复的拔毛后，隆起区的毛囊比例从原来的10%上升到超50%。
McSC无法移动到毛胚区以及更深处的毛球区，导致细胞无法继续分化和成熟，产生不了黑色素，小黑鼠也因此变成了小灰鼠。
本研究的第一作者Qi Sun表示，这一机制或同样存在在人类身上。如果能帮助“卡在”隆起区的McSC重新回到毛胚区，就能实现黑发的回归！
不仅如此，McSC还是黑色素瘤的关键细胞之一，这种独特的YO-YO式运动模式或是其难治的重要原因。当这一机制清晰地展现出来，或许攻克黑色素瘤的治疗也指日可待了。
参考资料：
[1] Sun, Q., Lee, W., Hu, H. et al. Dedifferentiation maintains melanocyte stem cells in a dynamic niche. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05960-6
[2] https://www.nature.com/articles/d41586-023-00918-0
