Science：“毒蘑菇”为何能治抑郁症？最新研究揭示致幻剂抗抑郁的关键机制

发布于:生物医药治疗 2023-02-20 2309

一说到蘑菇，相信大部分人会立即想到鲜美的食物。但并非所有的蘑菇都是无毒可食用的，每年因误食有毒野生菌菇而入院的人不在少数。不仅如此，有些蘑菇还含有致幻毒素，使人产生缤纷如梦境的幻觉，它们含有的裸盖菇素（psilocybin，也叫赛洛西宾），会在摄入后几个小时内让人产生视听幻觉，是一种具有神经致幻作用的神经毒素。

之前已有多项临床试验显示，裸盖菇素能够有效治疗抑郁症，而这种治疗效果背后的机制却不完全清楚。

2023年2月16日，加州大学戴维斯分校的 David E. Olson 教授团队在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors（裸盖菇素通过激活细胞内5-HT2A受体来促进神经可塑性）的研究论文。

这项研究表明，裸盖菇素（psilocybin）可能通过快速重建神经元之间的连接来治疗精神疾病，而受体的位置是裸盖菇素发挥治疗作用的关键，其与神经元内的5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）接触可以促进神经元之间新连接的生长，但与神经元表面的同一受体接触则不会。

这一发现有助于指导开发治疗抑郁症、创伤后应激障碍（PTSD）等精神疾病的新药。

诸如麦角酸二乙胺（LSD），MDMA和裸盖菇素等致幻剂显示出治疗以神经连接丧失为特征的广泛精神疾病的潜在前景。皮层树突棘密度下降是几种神经精神疾病的标志，而促进皮层神经元生长的能力，被认为可能是这些致幻类药物在治疗抑郁症中能够快速起效并持续发挥疗效的基础。

例如，2022年4月，伦敦帝国理工学院的研究人员在国际顶尖医学期刊 Nature Medcine 上发表了一篇题为：Increased global integration in the brain after psilocybin therapy for depression 的研究论文。

该研究表明，裸盖菇素能够通过增加大脑功能网络连接，让难治性抑郁症患者产生治疗反应。这种机制在传统抗抑郁药物艾司西酞普兰（escitalopram）中未观察到。这一发现增进了我们对难治性抑郁症背后通路，以及裸盖菇素治疗抑郁症的机制的理解。

在这项发表于 Science 的研究中，研究团队发现，仅仅一次剂量的这些致幻剂就能导致神经元快速长出新的树突，并在这些树突上形成新的棘。David E. Olson 将这些化合物成为神经可塑剂（psychoplastogens），因为它们能够再生和重塑大脑中的神经连接。而且这种快速作用似乎不同于选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）等药物，SSRI类药物需要较长时间的服用才能发挥作用。

David E. Olson 及其他实验室的早期研究显示，致幻剂通过接触5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）来发挥作用，而具有同样受体的5-羟色胺（5-HT，也叫血清素），却没有发挥前者的促进神经元连接的作用。

David E. Olson教授

研究团队认为，之所以与致幻剂不同，与5-羟色胺的物理化学性质有关，5-羟色胺本身是极性的，这意味着它很容易溶于水，但不容易穿过细胞周围的脂质膜。而致幻剂的极性要小得多，可以很容易地穿过细胞膜进入细胞内部。

因此，研究团队推断，定位偏倚（location bias）可能解释了5-羟色胺和致幻类药物引起的神经元信号的差异。研究团队进一步发现，这些致幻剂促进神经元连接的能力与它们穿越细胞膜的能力有关。

通常认为，药物受体位于细胞膜表面并朝外，但这项研究显示，在神经细胞中，5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）集中在细胞内部，主要围绕着高尔基体结构，只有一些位于细胞表面，而同类型的其他受体则定位于细胞膜表面。

皮层神经元内表达的5-羟色胺2A受体（彩色）

这些研究结果表明，这些药物的作用方式存在定位偏倚（location bias），在细胞内激活5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）与在细胞外激活所产生的的效果并不相同。这项研究对于如何促进神经可塑性有了更深入的了解，有助于我们设计更好的药物。

5-羟色胺(5-羟色胺)2A受体(5-HT2ARs)的激活对于迷幻剂诱导的皮层可塑性至关重要，但目前尚不清楚为什么一些5-HT2AR激动剂促进神经可塑性，而另一些则没有。

总的来说，这项研究表明，细胞内的5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）介导了致幻剂裸盖菇素的神经元可塑性，这也解释了为什么5-羟色胺（血清素）没有这种可塑性作用。该研究强调了定位偏倚（location bias）在5-HT2AR信号传递中的作用，确定了细胞内5-HT2AR可作为抑郁症等精神疾病的治疗靶点，并提出了一种有趣的可能性——5-羟色胺（血清素）可能不是皮层中细胞内5-HT2AR的内源性配体。

该论文的通讯作者 David E. Olson 教授于2019年创立了一家名为 Delix Therapeutics 的公司，致力于开发基于致幻剂的神经可塑性药物进行精神疾病治疗，包括难治性抑郁症、药物使用障碍、创伤后应激障碍、精神分裂症、神经退行性病变等。该公司目前以累计完成超过一亿美元的融资，预计今年会有两条研发管线进入临床试验。